胰腺癌是一种致命的破坏性疾病，在世界范围内进展甚微。2019年，美国估计有56770例新的胰腺癌病例和45750例死亡，使其成为癌症相关死亡率的第四大主要原因。胰腺癌的快速致命和威胁生命的方面是缺乏有效的筛查方法，非特异性症状和有限的有效治疗方式，这将与不良预后相关。诊断后存活超过6个月的患者不到一半，其5年相对存活率约为9％。但是，对于诊断为转移性疾病的患者，其5年相对生存率仅为3％。公认的胰腺癌危险因素包括吸烟，肥胖，II型糖尿病和慢性胰腺炎。如变体ABO血型和其它因素幽门螺杆菌也可以在胰癌发挥关键作用。实际上，这些既定的危险因素只能部分解释胰腺癌的发展，迫切需要并且特别重要的是阐明潜在原因，从而降低疾病的健康负担。证据表明，在细菌许多癌症如肺癌，结肠直肠癌，食管癌，肝细胞癌，以及非癌性疾病，包括肥胖症，自身免疫性胰腺炎和心血管疾病的发挥至关重要的作用。大量的临床前和临床数据表明，细菌可能影响胰腺癌的发生，发展和对治疗的抵抗力。几项前瞻性研究表明，口腔健康不良和牙周病史与胰腺癌的高风险有关，而其他研究则支持肠道菌群失衡与胰腺癌之间的可能联系。但是，到目前为止，对于细菌或相关抗体的来源和培养方法尚无严格的标准，需要进一步的研究以确认。有趣的是，细菌环境的改变是胰腺癌进展的结果还是相反，胰腺癌是细菌环境变化的结果是有争议的。在这篇综述中，我们将总结我们对胰腺癌中口腔，肠道，幽门螺杆菌和肿瘤内细菌的当前了解，包括在胰腺癌发生和发展过程中可能涉及的机制和特定信号通路。
　　 牙周病通常是由牙菌斑细菌引起的，是一种影响牙齿周围组织的炎性疾病，从早期阶段到更为严重的形式，导致牙龈因骨质流失而脱落。牙齿松动或掉落。
　　 十多年前，NHANES流行病学随访研究首次设计一项前瞻性研究，以探讨牙周炎与癌症的关系。评估11328名25-74岁的成年人，发现牙周炎与致命的癌症正相关，包括肺癌，前列腺癌，乳腺癌和胰腺癌。数据显示，与具有健康牙周的个体相比，基线时患有牙周炎或无牙龈的个体具有更高的胰腺癌死亡率风险牙周炎：风险比= 1.77；95％置信区间：0.85-3.67；无牙：HR = 1.90; 95％CI：0.95–3.81。但是，该研究未提供调整其他因素后胰腺癌相对危险度的亚分析结果。NHANES数据NHANES III的最新分析提供了证据，证明牙周病患者在调整年龄和性别后与胰腺癌死亡率过高相关；吸烟，教育，种族/民族和体重指数。
　　 从那以后，一些前瞻性研究表明，牙周疾病或牙齿脱落与胰腺癌的高风险有关。然而，与牙周病和胰腺癌之间的持续正相关，牙齿脱落和胰腺癌之间的相关性是不一致的。芬兰的Alpha-生育酚，B-胡萝卜素癌症预防研究队列评估29104名年龄在50-69岁之间的男性吸烟者，其中174人发展为胰腺癌，并发现牙齿脱落与胰腺癌显着相关。但是，没有观察到牙齿脱落与幽门螺杆菌血清阳性之间的显着正相关。内源性形成亚硝胺和外源性暴露于硝酸盐被认为是可能的潜在机制。尽管这是一项规模较大的前瞻性研究，但该研究的对象是年龄较大的男性吸烟者，但仍需要进一步研究以评估各个年龄段的吸烟者和非吸烟者之间的关系。
　　 在前两次队列研究之后，由健康专业人员随访研究进行的一项前瞻性队列研究分析51 529名40-75岁的健康美国男性，并在基线时收集了他们的牙周疾病数据。在16年的随访期间，总共216例患者被诊断出患有胰腺癌。调整一些潜在的混杂因素后，有牙周病史的人比没有牙周病的人有更高的胰腺癌风险。但是，在基线时的天然牙齿数量与胰腺癌之间未发现相关性。对HPFS研究的分层分析表明，从不吸烟者的牙周病与胰腺癌风险密切相关，体重指数<25 kg / m 2，表明吸烟或肥胖无法解释这种关系。假设炎症，亚硝胺和胃酸度等几种机制可解释牙周疾病与胰腺癌之间的关系。此外，根据对26年随访期间19 933名从未吸烟的男性的分析，HPFS研究的最新数据显示，基线牙周疾病状态与总癌症发展增加13％有关，并且从不吸烟者中发现胰腺癌的风险升高牙周疾病。这项最新的分析表明，牙周疾病发生几十年后癌症风险持续增加，表明这种关联不太可能是由于逆因果关系所致。
　　 一项基于人群的最大规模队列研究从台湾国家健康保险研究数据库中，对两组进行研究，包括两组分别为139805名牙周病患者和75085名无牙周病的受试者。与先前的研究一致，NHIRD研究发现，经年龄，性别和其他协变量调整后，牙周疾病与胰腺癌风险显着相关。按性别分层的分析显示，与女性相比，男性牙周病与胰腺癌的风险更高。但是，差异没有统计学意义。有趣的是，与65岁以下的人群相比，年龄在65岁或65岁以上的人群中主要呈正相关。他们提出细菌和酒精和香烟烟雾中所含的炎症和活化致癌物是可能的机制。另一项瑞典前瞻性双胎研究在1963年至2004年之间观察到15 333名瑞典双胞胎中的4361例癌症病例，发现牙周疾病也与胰腺癌风险增加相关 。进行荟萃分析，包括来自三大洲的八项研究，确定牙周炎与胰腺癌风险增加相关。
　　 人们早已知道，人的口腔细菌是一个庞大的储存器，构成超过700个细菌物种，其中超过50％没有被培养。上面提到的牙周疾病和胰腺癌之间的关联为细菌和胰腺癌之间提供一些间接证据，还需要进一步研究以更好地了解病因并揭示其潜在机制。自2012年以来，几项流行病学研究已经研究了口腔细菌与胰腺癌之间的直接关系。第一个主要测量唾液微生物群变异并评估其与胰腺癌，慢性胰腺炎和健康对照匹配的研究。这项研究是应用人类口腔微生物鉴定微阵列和实时定量PCR的小样本研究，包括三个阶段：发现阶段，鉴定和验证阶段，然后是独立的生物标记物验证阶段。六种候选细菌显示胰腺癌患者和健康对照之间存在显着差异。其中有两种微生物生物标志物在胰腺癌与健康对照。另外，水平缓症链球菌也减少在胰腺癌与慢性胰腺炎或非癌症受试者相比，而水平毗邻颗粒是胰高与那两组相比。为了将胰腺癌患者与健康受试者区分开，拉长猪链球菌和链霉菌的结合产生一个受体工作特征图，灵敏度为96.4％，特异性为82.1％。对于胰腺癌与慢性胰腺炎或非癌症受试者，得出接受者的操作特征图，在区分胰腺癌患者与慢性胰腺炎或非癌症患者方面有85.7％的敏感性和55.6％特异性。
　　 另一个小样本试验研究旨在评估口腔微生物组是否与胰腺癌和胰腺炎的发展有关。这项研究在纽约大学Langone医学中心收集了13位胰腺癌患者，3位胰腺炎患者和12位健康对照的口腔洗液样本，这些数据仅作为年会摘要发表。与对照组相比，胰腺癌和胰腺炎组中的拟杆菌属含量较高，而两组中棒状杆菌属和聚合细菌的含量较低 .调查唾液细菌谱是否可能提供胰腺癌的非侵入性早期检测生物标志物。使用细菌小亚基核糖体RNA基因进行高通量测序的一项研究分析108例患者的唾液微生物组，其中包括胰腺癌，其他疾病和健康对照。在胰腺癌组中观察到了较高的瘦足菌水平，而发现了卟啉单胞菌和奈瑟氏菌的水平较低。此外，与以前的研究一致,发现的相对丰度低胰腺癌患者的奈瑟菌和聚集细菌，尽管结果并不显着。然而，与他们的发现相反，该研究表明链球菌或葡萄球菌的水平没有差异，部分是由于方法上的差异。有趣的是，胰腺癌患者唾液中的Leptotrichia与卟啉单胞菌的比率显着高于其他两组。这一惊人发现使最初诊断为未知消化系统疾病的胰腺癌患者与众不同，这支持了唾液中细菌丰度分布可以作为胰腺癌有用的生物标记的假说。但是，所有这些都是小样本研究，需要进一步的大型患者研究来证实这些发现。
　　 一项最大的研究在一项嵌套病例对照研究中评估了口腔细菌与胰腺癌的关系。这是第一项前瞻性研究，他们从两项前瞻性队列研究II和美国国家癌症研究所前列腺癌，肺癌，结肠直肠癌和卵巢癌筛查试验中收集诊断前的口腔洗液样本。使用16S核糖体RNA基因的高通量测序对胰腺癌患者和匹配的对照个体的口腔微生物群进行表征。两种口腔致病菌牙龈卟啉单胞菌和集合放线杆菌结果显示，胰腺癌的风险更高，而与胰腺癌的风险呈负相关，分层分析排除吸烟和饮酒等胰腺癌高危因素的干扰。此外，作为第一个前瞻性研究，该研究为口腔微生物群和胰腺癌风险之间的直接关联提供有力的证据，并基于与牙龈卟啉单胞菌和瘦足症相关的风险的发现，将逆向因果关系的可能性降到最低在排除样本采集后两年内发生的案例之后，仍然存在。
　　 另一项先导研究比较PDAC，导管内乳头状黏液性肿瘤和健康对照患者的口腔微生物群。该研究包括一组前体病变为IPMN而非慢性胰腺炎的受试者，以评估IPMN组的口腔微生物群是否与PDAC病例相似。在PDAC病例，IPMN病例和对照组中未观察到a多样性测量的差异。与更高水平的变形杆菌和相关类群在对照中，PDAC病例的硬毛病和相关分类群水平较高。在IPMN病例和对照之间几乎没有发现差异。进一步的分析比较在PDAC病例和合并的两组中研究的分类单元的平均相对比例，发现在70岁以下的受访者中，变形杆菌和相关分类单元的水平较高。在过去的5年中，经常使用漱口水的患者的Firmicutes和相关分类单元的含量较高，而非使用漱口水的患者的Proteobacteria和相关分类单元的含量较高。此外，结果显示，女性和从未吸烟者的平均相对比例较高副流感嗜血杆菌，以及缺少牙齿的人也是如此。在糖尿病患者中，观察到较高水平的B-变形杆菌，奈瑟氏球菌和奈瑟氏菌。但是，饮酒者的沙门氏菌含量较低，而黄曲霉菌的含量较高。
　　 如上所述，一些研究提供牙周疾病或口腔细菌与胰腺癌正相关的证据。对比研究唾液样本中细菌与胰腺癌之间的关系，进行一项大型的欧洲前瞻性队列研究，以检查与口腔癌相关的血浆细菌抗体与胰腺癌风险的关系。该研究嵌套在欧洲癌症和营养前瞻性研究中，并测量胰腺癌病例和相匹配的对照组。与牙周病原体牙龈卟啉单胞菌ATTC 53978的抗体水平较低的个体相比，胰腺癌的高水平患者的风险增加了2倍，与NHANES III数据一致。此外，进一步的聚类分析表明，与普通抗体口腔细菌相比，抗体水平较高的个体的胰腺癌风险要比抗体水平较低的个体低45％。由于在诊断胰腺癌之前长达10年收集血浆抗体，因此将胰腺癌发生后可能发生的免疫反应改变的可能性降到最低。然而，作为第一个前瞻性检查口腔细菌抗体和胰腺癌风险的研究，需要更多其他研究来确认这种关联并进一步探索可能解释这一发现的途径和机制。
　　 人胃肠道中是体内最大的微生物群落，在10组成的微生物，包括土著原核和真核微生物细胞和由多于5个000 000基因和1000个不同的细菌物种驻地。肠道微生物组被认为在维持各种生理过程中的体内平衡方面很重要，由于其在致癌作用和未来治疗意义上的作用，微生物营养不良症已被越来越多地认识到。肠道微生物的结构和活性可以由许多因素，如饮食影响，药物等质子泵抑制剂和抗糖尿病药二甲双胍以及宿主遗传学。研究表明，肠道菌群与公认的胰腺癌危险因素有关，包括肥胖和II型糖尿病，表明肠道细菌与胰腺癌之间的关系。目的是检测粪便微生物群的特定变化，以区分胰腺癌患者与健康对照。他们收集了新诊断的胰腺癌患者和计划进行结肠镜检查的健康受试者的粪便样本。与对照组相比，胰腺癌患者中细菌类杆菌和疣状微生物的中位数相对浓度高2倍，同时菌类纤毛虫和放线菌的同时减少。此外，胰腺癌患者的Sutterella，Veillonella，Bacteroides，Odoribacter和Akkermansia属也比对照组高，这与先前在炎症诱导的结直肠癌小鼠模型中的发现是一致的。这些特定的变化提示了胰腺癌的潜在生物标志物，而还需要在大批受试者中进行研究以进一步证实这些发现。
　　 来自中国的另一项研究通过MiSeq测序分析胰腺癌患者和匹配的健康对照组的微生物特征。他们在胰腺癌患者中发现独特的肠道微生物谱，部分原因是其a多样性降低。胰腺癌中的微生物改变的特征是某些富集的病原体和产生脂多糖的细菌，以及某些减少的益生菌和产生丁酸的细菌。链球菌被发现与胆汁密切相关，提示其有可能将胰腺头癌与身体癌和尾巴癌区分开。重要的是，基于与胰腺癌相关的40个关键属，肠道微生物标记物在胰腺癌和健康对照之间的AUC为0.842，这表明它可能是胰腺癌诊断的一种非侵入性，易于操作且高精度的生物标记物。
　　 幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性细菌，是导致消化性溃疡，胃癌和与黏膜相关的淋巴样组织淋巴瘤的危险因素。在患有肝细胞癌和胆管癌的患者的肝脏中也发现了它。基于这些发现和解剖学上的相邻，研究之间的关联幽门螺杆菌感染和胰腺癌虽然分析针对IgG抗体幽门螺杆菌从胰腺癌患者，阳性对照组和阴性对照组。他们发现，幽门螺杆菌在胰腺癌中的血清阳性率显着高于阴性对照组，而与胃癌组相比，没有发现差异 。然而，随后的包括前瞻性研究在内的几项研究揭示幽门螺杆菌感染与胰腺癌之间关系的争议性结果。与第一项研究类似，ATBC研究队列中长达10年的随访病例嵌套对照研究证实了这种正相关性，特别是在那些与细胞毒素相关基因A阳性菌株之间存在正相关性。然而，同一研究人群采用多重血清学检测发现，幽门螺杆菌感染并不是随访时间长达23.9年的胰腺癌的危险因素。在中国和美国进行了两项基于人群的病例对照研究。建议胰腺癌的风险和相关蛋白阴性之间的关联幽门螺杆菌血清阳性，特别是在非-O ABO血型的那些托架。此外，其他三项巢式病例对照研究发现，幽门螺杆菌感染与胰腺癌风险之间没有关联，有趣的是，在从不吸烟者或饮酒量低的患者中观察到正相关。鉴于矛盾的证据，需要进一步研究以确认这种关系并揭示其潜在机制。
　　 越来越多的证据表明，包括口腔细菌和肠道细菌在内的微生物被认为是胰腺癌的危险因素，但是，细菌在胰腺癌病理中的确切作用尚不清楚。有趣的是，几项研究发现，胰腺肿瘤中存在细菌，而如何在胰腺中定植细菌仍是未知的。IPMN是可能发展为浸润性胰腺癌的前体病变。最近发表的一项研究从胰腺囊性肿瘤手术患者中收集了成对的囊液和血浆，发现口腔细菌类群在高度不典型增生的IPMN中丰富。始终如一的来自日本的研究显示胰腺细菌组织中人类微生物组的口腔细菌群-Fusobacter物种的检出率为8.8％，这可能是胰腺癌的预后生物标志物。此外，来自中国的一项研究发现，化疗后复发的大肠癌组织中含有大量的核仁镰刀菌，可通过自噬途径促进对大肠癌的化学耐药性。分析具有长期生存期和短期生存期的胰腺癌患者的瘤内微生物组，发现长期生存期的患者表现出更高的阿尔法多样性，高含量和高质量的新抗原，以及较高的假单胞菌，链霉菌，糖多孢菌和克劳氏芽孢杆菌可以影响和预测明显更好的结果。
　　 此外，进一步的人对小鼠粪便微生物群移植实验表明，与短期存活或健康控制供体相比，肿瘤的显着减少和CD8 +的数量显着增加在接受长期存活供者粪便微生物群移植的小鼠中，观察到T细胞，活化的T细胞以及较高的血清IFN-y和白细胞介素2血清水平，表明通过调节肿瘤细胞对肿瘤的保护作用免疫功能。使用一系列方法证实了PDAC中存在肿瘤内细菌，并确定最普遍的物种是丙型变形杆菌细菌，通过胞苷脱氨酶介导吉西他滨耐药性。尽管该研究在用抗生素治疗的小鼠中观察到了对吉西他滨的显着抗肿瘤反应，但抗生素也可能破坏某些益生菌，最近发现它们在肿瘤免疫疗法中起着重要的作用。使用临床前模型进行的另一项研究证实，Kras G12D / PTEN lox / +小鼠和人PDAC含有胰腺内细菌。与用抗生素治疗的耗竭微生物群的小鼠相比，完整微生物群的异种移植小鼠显着促进了胰腺癌的进展。但是，与转基因小鼠模型不同，这两个异种移植物组都没有胰腺内细菌，这表明细菌对胰腺癌发生的远距离影响。因此，需要进一步的临床研究来发现抗生素与化学疗法相结合的治疗潜力，并探讨肿瘤内细菌对其他肿瘤特征的影响。
　　 越来越多的证据表明细菌与胰腺癌密切相关，而其潜在机制仍未知。关于细菌和胰腺癌的最新研究提出几种潜在的机制。首先，细菌感染可能会引起局部炎症，一旦扩散进入循环系统，就可能引起全身性炎症，而已知慢性炎症会诱发癌变。炎症反应可以由几种类型的模式识别受体引发，其中Toll样受体的特征最为明显。Toll样受体识别源自革兰氏阴性细菌的微生物配体脂多糖，并通过髓样分化因子88和TICAM1途径传输信号，从而导致核因子κB，MAPK活化和其他信号转导途径。
　　 除了炎症，最近的研究表明，细菌可以通过先天和适应性免疫抑制。表明口服抗生素消耗肠道微生物组会导致抗肿瘤干扰素y分泌T细胞，Th1和Tc1显着增加。伴随着肿瘤IL17a和IL10的免疫细胞，从而在多种小鼠模型中显着降低胰腺肿瘤的负担。但是，这种现象在缺少成熟的T和B细胞的Rag1基因敲除小鼠中看不到。同样，使用Pdx1 Cre ; LSL -Kras G12D ; Trp53 R172H和Ptf1a Cre ; LSL- Kras G12D小鼠模型，发现细菌可以通过预防胰腺癌进展的口服抗生素从肠道迁移到胰腺并消融细菌。他们还发现，微生物消融导致表达更高的主要组织相容性复合物II，CD86，TNFa，IL12和IL6的免疫抑制CD206 + M2类肿瘤相关巨噬细胞减少，抗肿瘤M1类肿瘤相关巨噬细胞增加。而且，源自抗生素治疗小鼠的肿瘤浸润T细胞也可以防止肿瘤进展。有趣的是，细菌消融上调肿瘤内CD4 +和CD8 +中程序性细胞死亡1的表达。 T细胞，表明抗生素与检查点定向免疫治疗相结合对胰腺癌的潜在治疗价值。
　　 第三，流行病学研究表明，饮食可能已成为决定微生物群动态和组成的最相关因素，越来越多的证据表明，三联症饮食-微生物群-免疫与炎症性肠病，动脉粥样硬化等疾病的发病机制有关。 ，胰岛素抵抗，2型糖尿病和各种癌症。早已认识到，已经提出诸如基于植物的饮食之类的饮食具有健康益处。为了进一步揭示潜在的生物学机制，准备两种饮食，并通过对16S核糖体RNA和RNA-seq进行测序来分析粪便样品，以检查肠道菌群的组成和功能是否可以对人类的饮食干预做出快速反应。以动物为基础的饮食增加了耐胆汁细菌的含量，增加了氨基酸发酵产物的浓度，而以植物为基础的饮食则增加了植物多糖发酵细菌的含量，并增加了产品的含量。碳水化合物发酵，确定一些可依据基于植物的饮食对健康的益处的分子机制。最近的一项研究发现，N富含-甘氨酰神经氨酸的饮食可诱导肠道菌群发生变化，并证实小鼠和人类细菌唾液酸酶可从红肉中释放Neu5Gc，从而减少炎症和癌症。其他研究表明，运动对肠道菌群的多样性具有有益的影响。如上所述，肥胖是胰腺癌的常见公认危险因素。除了饮食和运动，综述减肥可能成为预防胰腺癌和慢性炎症的良好干预手段，胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子信号通路，循环脂质，细胞因子和肠道菌群改变是潜在的推测机制。但是，这些发现是否与临床相关尚不清楚，需要进一步研究以进一步揭示其潜在的治疗和预防价值。
　　 第四，最近越来越多的证据表明胆汁酸/肠道微生物组轴与癌症之间有很强的联系。胆汁酸中从胆固醇肝脏产生并由肠道细菌进一步代谢，并在维持肠稳态，先天免疫中发挥关键作用，并且充当在代谢调节分子例如脂质消化和胰岛素敏感性。因此，胆汁酸与胰腺癌的常见危险因素如肥胖症和糖尿病有关。胆汁酸和微生物群在胃肠道癌变过程中的相互影响的一些研究发现，许多胆汁酸敏感受体包括法尼醇X受体，G蛋白偶联胆汁酸受体，孕烷X受体，维生素D3受体和组成型雄烷烃受体参与。除了这些胆汁酸传感器，使用原发性肝和肝转移模型，发现胆汁酸/ CXCL16 / CXCR6轴可以控制肝脏中自然杀伤性T细胞的积累和抗肿瘤免疫力。进一步的分析表明，初级胆汁酸可以增强自然杀伤性T细胞的积累，而次级胆汁酸则具有相反的作用，这种现象也存在于人体样品中。还报道了胆汁酸与肠道菌群之间其他信号通路的串扰，例如IL-6 / STAT3和肠道菌群-胆汁酸-白介素-22。但是，胆汁酸的作用是有争议的。先前的研究表明胆汁酸是肿瘤的促进剂，而近年来的一些报道表明胆汁酸可以减少癌细胞的增殖和迁移。因此，尽管这些发现可能在未来的癌症治疗研究中提供可能的含义，但提出了更多的问题，需要进一步的研究来确认胆汁酸在胰腺癌致癌作用中的确切作用。
　　 第五，作为肿瘤微环境的组成部分，细菌可以通过代谢途径介导化学抗性,细菌可以将吉西他滨代谢为非活性形式2'，2'-二氟脱氧尿苷，这取决于细菌胞嘧啶脱氨酶的长异构体的表达。此外，由肿瘤环境产生的代谢产物可以激活细菌迁移到肿瘤中。最后，其他机制，如暴露于亚硝胺或其它致癌物活化由细菌和遗传因素。当然需要意识到，细菌，真菌和病毒共存于我们的胃肠系统和其他粘膜组织中。因此，可能会相互影响。总之，根据最近的研究，细菌包括口腔，肠道，幽门螺杆菌肿瘤内细菌和细菌被认为是胰腺癌的发病机制，诊断和化学耐药性的原因。此外，细菌在其他肿瘤特征如血管生成和肿瘤免疫中的作用仍有待进一步探索。但仍然有许多要了解的细菌是这种致命疾病的病因，平行因素或后果。由于一些证据来自动物模型，并且观察到一些有趣的现象，例如抗生素治疗后PD-1表达上调，因此，包括传统化学疗法联合使用抗生素和检查点抑制剂在内的治疗策略的进一步临床试验对于更好地理解是必要的细菌在人类胰腺癌中的作用。