胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，在美国，是男性中排名第10的最常见癌症，在女性中排名第9的最常见癌症。PC是与癌症相关的死亡第三高的原因。近年来，PC的发病率显示出快速上升的趋势。PC发作很难检测，早期症状不典型。许多患者被诊断患有局部进展或远端转移，不适合手术，导致5年生存率低于9％.因此，更好地了解PC的发生和发展以实现早期诊断和治疗非常重要。近年来，已经确定微生物群落与PC发生和发展之间的关联，这可能代表早期筛查和风险评估因素。此外，炎症引起的微生物组的改变的免疫抑制被识别为与癌症发展相关机制。此外，微生物也可能影响化疗药物的代谢，从而调节化疗效应。本文将总结这些复杂的问题。全世界约10％至20％的癌症中，传染因素起着致病作用。但是，在PC中，没有微生物被确定为病原体。许多研究表明，该微生物的变化的多样性，比例和主导生物可以与PC的发生和发展有关。使用16SrRNA基因测序来分析具有短期生存期和长期生存期的PDAC患者的肿瘤微生物组组成。支持假单胞菌-链霉菌-糖多孢菌-克劳氏芽孢杆菌可以高度预测长期生存，这表明微生物组对预后的影响。尽管尚不清楚这些微生物组特性是否与PC直接相关。
　　 传统上，胰腺未被认为具有自己的微生物组。进行细菌16SrRNA基因特异性PCR分析胰腺囊肿液中的微生物成分，其中以细菌，大肠埃希氏菌/志贺氏菌和酸性氨基球菌为主。他们反映胰腺中的局部微生物群，并证明胰腺囊肿液是微生物鉴定的非常重要的样本。现在，除了牙龈卟啉单胞菌和幽门螺杆菌之外，在PC组织中还发现其他微生物。使用16SrRNA基因测序，发现高比例的变形杆菌，拟杆菌和PC组织中的Firmicutes种。有趣的是，他们得出的结论是PC组织中的微生物组比例与正常胰腺组织中的差异很大。最近的一些研究也显示类似的结果。因此，胰腺不是无菌的并且具有其自身的微生物环境，这可能影响PC的发生和发展。涉及大量因素的更复杂的机制可能会改变胰腺微生物组。这些改变可能通过自然和非自然的渠道发生。
　　 一些研究将真菌和病毒与PC的发展联系在一起。例如，在瑞典进行的一项前瞻性队列研究表明，口腔念珠菌感染与PC的发展有关。同样，台湾另一项基于人群的队列研究表明，在念珠菌感染的个体中，PC的风险明显更高。但真菌感染与PC之间的关系需要进一步研究。肝炎病毒在肝细胞癌发展中的作用是相对清楚的。但是，一些证据表明，肝炎病毒也可能与PC相关。发现病毒性肝炎患者的血清胰酶水平升高,确定乙型肝炎病毒和慢性胰腺炎之间的联系。这些研究将慢性肝炎，慢性胰腺炎和PC关联起来，并证明病毒在PC中的潜在作用不容忽视。
　　 微生物感染通常会导致炎症。有时炎症因素如促炎介质，环境毒素或慢性感染保护性反应。但炎症也是许多癌症发展的危险因素。结果表明，与健康个体相比，家族性腺瘤性息肉病患者结肠黏膜中的大肠杆菌和脆弱拟杆菌细菌的频率更高。此外，肿瘤易感小鼠具有较高的白介素-17和IL-23水平和发达的肿瘤通过微生物刺激后更快。胰腺炎症也会增加PC的发病率。与遗传性自身免疫性胰腺炎患者，估计携带的显影PC和慢性胰腺炎患者，用于PC的公认的危险因素为40％的终生风险，有一个13倍的PC比其他个体更高的风险。多队列研究表明，急性胰腺炎也与PC的发展有关。然而，急性胰腺炎不是直接因素，但是炎症的慢性延长导致PC的发生和发展。尽管没有确定的病原体，但这种慢性炎症也可能是由微生物感染引起的。微生物诱导的炎症通过激活肿瘤相关的炎症信号传导途径导致肿瘤的发生。
　　 微生物可以触发巨胞饮作用，通过细胞抗原捕获和呈现中使用的内吞过程，以激活炎症。例如，卡介苗可以通过巨胞饮作用被内化以治疗膀胱癌。此外，沙门氏菌物种可以通过肌动蛋白重塑诱导巨胞饮侵入哺乳动物细胞。重要的是，巨胞饮作用与Wnt信号通路密切相关，通路对包括PC在内的肿瘤发生过程中的细胞增殖和分化很重要。证明Wnt驱动的巨胞饮作用发生在B-catenin依赖的典型Wnt途径的下游，并且是PAK1依赖的，在肿瘤发生的早期阶段促进癌症的生长。在PC细胞中，Wnt途径的激活也与巨胞饮作用有关。尽管此机制的细节需要进一步研究，但Wnt信号通路对微生物吸收的影响是显而易见的。
　　 营养不良微生物组合物还可以与细胞中的某些受体相互作用，从而激活炎症并促进肿瘤发生。脂多糖，革兰氏阴性细菌的细胞壁组分，具体由识别Toll样受体4，模式识别受体的家族成员。LPS和TLR4之间的相互作用可以激活下游促炎细胞因子的分泌，从而将微生物与炎症联系起来。下面讨论与LPS-TLR信号相关的几种分子及其与PC的相关性。导致肠道微生物组破坏的生理疾病会导致炎症和某些类型的癌症。这些病理由雷帕霉素的哺乳动物靶标控制，这是TLR的下游效应子。此外，mTOR的也起着在肿瘤发生中的重要作用，包括在PC。细胞外调节蛋白的磷酸激酶1/2和mTOR被抑制和胰腺肿瘤大小在小鼠中减少，如果植入的胰腺肿瘤细胞在工程改造的抗淀粉培养，可以塑造肠道微生物组的组成。因此，肠道微生物组可以影响mTOR途径并促进PC。
　　 核因子kB/丝裂原活化蛋白激酶信号通路在炎症中起主要作用。NF-kB/MAPK信号通路的核心复合物是c-fos/Jun和p50/p65，与炎症和肿瘤发生有关。LPS和TLR4之间的相互作用可以激活两个NF-kB和激活蛋白1，从而导致促炎细胞因子的表达和细胞过程的失调。与LPS-TLR信号转导在炎症中的作用类似，发现铜绿假单胞菌N-乙酰基-高丝氨酸十二也可以通过结合于苦味受体T2R38，这是最初在味蕾细胞识别在口腔激活下游AP-1。T2R38的表达也已在胰腺肿瘤细胞中描述。因此，T2R38可以代表一个连接微生物组和PC的桥。需要进一步的研究以探索T2R38和PC之间的关系。其他分子参与炎症和肿瘤发生之间的串扰。例如，LPS-TLR信号传导还可以激活STAT3通路和Kirsten大鼠的触发突变肉瘤病毒癌基因，它可以促进PC进展。因此，这些研究发现了微生物组，炎症和PC之间的初步联系，表明微生物相关的炎症可能在PC的发展中起重要作用。
　　 肿瘤的发生和发展与免疫系统密切相关，微生物群对免疫系统的影响是一个非常热门的话题。从短期存活，长期存活或对照供体使用人到小鼠粪便微生物群移植实验，他们发现调节肿瘤微生物组可影响肿瘤生长以及肿瘤免疫浸润。不同的研究强调了微生物组在免疫系统中的各种作用，包括对免疫成熟和免疫抑制的影响。肠道微生物组和免疫系统可以影响在肠固有层彼此，和类似的效果最近已经在肠外部位描述。发现无菌小鼠的免疫系统不足，淋巴器官发育不良，免疫细胞受损。但是，这些小鼠的免疫系统是在从无特定病原体的小鼠中进行肠道微生物组移植后成熟的。从机制上讲，微生物组可以充当抗原并激活免疫系统。肠道粘膜的破坏使微生物进入肠道固有层并迁移到远处的淋巴器官，从而激活了免疫系统。然而，在不存在肠道菌群，免疫系统不能被激活。IL22先天性淋巴样细胞，Th17细胞和调节性T细胞介导的对肠道微生物的反应发生在缺乏适应性免疫的小鼠中，表明肠道微生物组可以促进先天免疫。多项研究表明，特定的微生物，例如脆弱的芽孢杆菌和双歧杆菌种，可以是用于免疫系统成熟的重要因素。在肺癌，膀胱癌，肾癌和黑色素瘤，类似的结果已经报道了。
　　 然而，其他研究显示相反的结果，发现免疫系统成为肝癌，结肠癌和黑素瘤模型抗生素治疗期间被激活。免疫细胞在PC微环境，在那里它们促进肿瘤发生与相关炎性因子沿着必需的，并因此免疫细胞浸润具有对疾病进展的影响进一步。一些研究集中于PC中的免疫细胞浸润。不同的白细胞亚群的浸润可对肿瘤发生和进展产生不同的影响，从而促进肿瘤生长或抑制肿瘤进展。一些研究已经表明的Th1极化的CD4+和CD8+T细胞抑制小鼠模型中的胰腺肿瘤的生长，并且与在人PC延长存活相关的。相比之下，抗原-特异性Th2极化CD4+T细胞可促进小鼠PC的进展，并且与在人PC短存活相关。另一项研究发现，FOXP3+调节性T细胞可以促进PC机的免疫逃逸。但是，T细胞的分化可能受微生物组组成的调节。例如，在抗生素治疗的NOD/SCID小鼠中，胰腺浸润CD45免疫细胞的数量减少了。在KC小鼠和KPC小鼠中，在抗生素治疗期间，髓样来源的抑制细胞浸润减少。此外，高T-BET，肿瘤坏死因子-a和干扰素-y表达显示CD4+T细胞的Th1极化增强和CD8+T细胞的细胞毒性。
　　 微生物介导的免疫抑制与模式识别受体相关，对这些受体的抑制减慢了肿瘤的发展。如上所述，在与LPS相互作用后，TLR4可以激活下游的NK-kB/MAPK途径并导致PC的发展。几个的TLR与先天免疫和适应性免疫的抑制相关，以促进PC的发展。从机制上讲，TLR的激活导致巨噬细胞和淋巴细胞之间的相互作用受到抑制，而在没有TLR发出信号的情况下，这些相互作用被消除了。这些相反的结果可能表明不同的微生物组在免疫力或不同的肿瘤模型中发挥不同的作用。显然，需要针对PC相关微生物组进行进一步研究以增强免疫治疗。此外，肠道微生物组的组成可以将患者分为免疫治疗的反应者和非反应者，这证明了探索特定微生物特征作为PC中诊断标记的重要性。
　　 微生物组在体内发挥重要作用，特别是在糖的代谢，氨基酸和脂肪以及维生素或其它营养物质合成。微生物群会引起人体新陈代谢的变化，从而导致多种代谢性疾病，例如肥胖症和糖尿病。肥胖和糖尿病也是PC发展的重要因素。有报道指出，幽门螺杆菌的定殖可能是肥胖和糖尿病的病因，而幽门螺杆菌是PC的潜在独立危险因素。因此，微生物组还通过代谢变化影响PC的发育。肥胖是在男性和女性PC的一个危险因素。肥胖通过修改脂肪细胞因子之间的相互作用影响胰腺肿瘤的进展，脂连蛋白，脱氧胆酸，以及许多其他的分子。此外，肠道微生物组也被认为在肥胖与PC之间起着重要的作用。发现可以通过移植肥胖动物的肠道微生物群来提高瘦小鼠的体重指数，这些肠道微生物群能够消化更多的营养。因此，我们推测微生物组可能通过某些代谢机制参与癌症的发生和发展。除了微生物多样性的改变，某些微生物的代谢产物可能与肥胖症的发展有关。例如，富含肥胖个体的短链脂肪酸可以通过G蛋白偶联受体激活MAPK信号通路，并导致癌细胞增殖。此外，肥胖会促进肠道微生物组中LPS的释放，从而导致内毒素血症。证明PC患者比健康对照者具有更多的LPS产生细菌，支持内毒素血症与PC之间的潜在关系。实际上，肥胖也是发炎状态的一种。如上所述，微生物组可以通过不同的机制影响PC的发育和进程，而NF-kB途径是炎症和癌症中的常见途径。提示肥胖与各种促炎细胞因子如IL-6和TNF的释放有关，这些因子激活NF-kB通路并调节下游与癌症相关的信号。
　　 糖尿病也是PC的危险因素。在糖尿病患者中，Firmicutes与Bacteroidetes物种的比率相对较高，影响碳水化合物的代谢和SCFA的产生。证明血液中醋酸盐水平的升高会导致胰岛素抵抗，结果表明，肠中丁酸水平的降低促进了轻度炎症并引起了胰岛素抵抗。丁酸水平的降低也会损害肠粘膜上皮的紧密连接，并促进细菌内毒素进入血液。这种机制可能通过内毒素血症将糖尿病和PC联系起来。丁酸盐水平的这种影响在不同种族的个体中相似，二甲双胍能够有效地调节丁酸盐水平。但是，需要更多的实验证据来确认微生物组，糖尿病和PC之间的联系。目前，已经广泛研究代谢性疾病与PC之间的关系。但是，微生物组与代谢疾病之间的关系目前尚不足以得出明确的结论。有希望的是，我们仍然强调与微生物多样性和微生物代谢产物相关的代谢紊乱的重要性，值得进一步探讨。
　　 尽管有许多研究表明口腔微生物功能障碍与PC之间存在关联，但尚无令人信服的证据表明口腔微生物功能障碍与早期PC的影响是因果相关的还是仅是早期PC的影响。但是，对牙周疾病例如牙龈卟啉单胞菌和微生物多样性变化的细菌标记物的进一步研究可能表明非侵入性筛选PC的生物标记物。最近的发展表明，唾液RNA标志物可用于通过细菌小亚基核糖体RNA的高通量测序基因识别口腔细菌。因此，唾液测试是一种口服生物标志物的非侵入性测试，可能会成为将来筛查PC的便捷策略。但是，现有结果必须在较大的多中心前瞻性研究中得到证实。另外，其他体液可能含有与其他癌症相关的微生物组的诊断标记。例如，粪便可以用作结肠直肠癌的生物标志物，而尿可以含有膀胱癌生物标记。因此，其他体液也可能为PC提供诊断标记。所有这些生物标志物都需要更多的研究来证明其潜在价值。
　　 在与梭菌相关的大肠癌中，甲硝唑治疗不仅可以减少梭菌载量，而且可以减少癌细胞增殖和患者衍生的异种移植肿瘤的生长。同样，如果PC内或与PC相关的微生物种类很多，这些微生物也可能成为PC的未来治疗靶标。在这一部分中将讨论微生物组在吉西他滨治疗，PD-1靶向治疗和抗生素治疗中的作用，以强调某些微生物组可以被视为PC的治疗靶标。化学疗法仍然是所有阶段PC的一线治疗，但个别患者的治疗效果差异很大。最近的研究表明，微生物在确定化疗的疗效和副作用发挥重要作用。化学疗法还可以通过多种机制影响微生物组。吉西他滨是一种代表性的化疗药物，广泛用于治疗包括PC在内的各种癌症。然而，细菌可代谢吉西他滨，以2'，2'-difluorodeoxyuridine，无活性形式时，使用胞苷脱氨酶。使用细菌16SrDNA的深度测序，证明与胰腺肿瘤有关的大多数微生物是y-变形杆菌，包括肠杆菌和假单胞菌种。这些微生物会产生CDD，导致吉西他滨降解并产生耐药性。除CDD外，支原体产生的嘧啶核苷磷酸化酶还通过间接增强这些药物的脱氨作用而对化疗药物的治疗功效产生不利影响。可以抑制吉西他滨脱氨基的天然嘧啶核苷尿苷，2'-脱氧尿苷和胸苷被PyNP去除。此外，在其他癌症中，某些微生物也可能降低吉西他滨的作用。例如在实验室培养，猪鼻支原体污染导致吉西他滨电阻。发现吉西他滨与大肠杆菌一起孵育上清液的活性降低。因此，抗生素和吉西他滨的组合可能代表增加PC患者化学敏感性的新策略。
　　 但是，这并不意味着抗生素的使用就没有挑战。在淋巴瘤，结肠癌和黑色素瘤中，结果表明，植入肿瘤的抗生素治疗或无菌小鼠对CpG-寡核苷酸免疫疗法和铂类化学疗法无反应。而且，用抗生素治疗的小鼠显示出与抗原呈递和适应性免疫反应有关的基因的下调，但与癌症有关的基因的上调。因此，是否可以在癌症联合治疗方案中使用抗生素，以及应该使用哪种抗生素，还有待进一步研究。除了微生物影响吉西他滨活性的能力外，该药物还可以干扰微生物组。化疗是有害的胃肠粘膜，在那里它可能对细胞或在肠道的微生物组产生变化直接的细胞毒性效应。厚壁菌门和拟杆菌种，在正常的肠道微生物组的两个主要门类，被替换变形菌门和疣微菌门在吉西他滨治疗的小鼠，导致肠道炎症和促进PC发展。另一项研究表明，吉西他滨治疗可促进艰难梭菌感染，这在未经吉西他滨治疗的小鼠中未发现。除了微生物本身，一些研究还发现，吉西他滨产生与特定的微生物相关联的代谢概况显著变化。发现用吉西他滨治疗的小鼠的肌苷水平显着降低；小鼠也出现黄疸，次黄嘌呤水平升高。肌苷是腺苷的天然代谢物具有抗炎和免疫抑制功能，其具有抗LPS诱导的炎症保护作用。因此，在吉西他滨治疗期间可能发生微生物组破坏，从而导致恶性循环，从而加速了肿瘤的进展。尽管在这一领域已经取得一些进展，但是微生物-宿主-药物之间的相互作用仍然没有被完全理解。生物复杂性仍然是精密治疗的巨大障碍。需要更多的研究来了解微生物组在PC化疗耐药中的作用，这可能会改善其不良预后。
　　 免疫疗法对许多恶性肿瘤有效。免疫检查点抑制剂可通过抑制肿瘤细胞上的T细胞抑制性受体或其配体来上调T细胞反应。靶向程序性死亡蛋白1的单克隆抗体被广泛使用和高度有效于黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌。有趣的是，抗PD-1治疗的抗性已经观察和微生物组可以具有在此过程中不可忽略的效果，在非小细胞肺癌和肾细胞癌中。报道抗生素治疗显着抑制了抗PD-1单克隆抗体的功效。他们使用定量宏基因组学方法研究了肠道微生物组的组成，发现粘液性阿克曼氏菌患者的预后更好。他们的结果表明，T辅助细胞1和细胞毒性T淋巴细胞反应与粘液曲霉的存在呈正相关。关于PC中抗生素的作用，报道相反的结果。他们的结果表明，抗生素可以增强抗体的抗PD-1作用，并增强肿瘤内CD4+的激活。CD8+T细胞通过T细胞中PD-1的上调表达。抗生素治疗可以与检查点指向的免疫疗法被组合，潜在地表示用于与PC治疗患者的新策略。总之，这些研究表明，不同的微生物组可能在PC肿瘤微环境中发挥不同的作用。未来的研究应集中在特定种类的微生物上，以为将抗生素与PD-1疗法相结合提供理论依据。
　　 如上所述，抗生素可以增加肿瘤对药物的敏感性，例如抗PD-1抗体和吉西他滨。但是，过度暴露于抗生素可能会导致菌群失调并促进肿瘤发生。例如，使用四环素4年以上的男性患者患前列腺癌的风险明显更高。此外，观察到所有类别的抗生素的研究，以及在谁的病人从乳腺癌的死亡亚组分析的风险增加。根据一项基于人群的嵌套病例对照研究，其中包括125441例病例和490510例匹配的对照者，青霉素的使用与PC风险升高相关。风险随着抗生素疗程数的增加而增加，但随着时间的推移逐渐减少。相反，大环内酯类，头孢菌素类，四环素类，抗病毒药和抗真菌药与PC风险增加无关。而且，用抗生素治疗的小鼠显示出与抗原呈递和适应性免疫反应有关的基因的下调，但与癌症有关的基因的上调。
　　 显然，在PC患者中使用抗生素是一项重大挑战。抗生素的使用是否可以增强其他治疗效果或促进肿瘤发展，可能取决于微生物组的组成和比例。PC预后不良,对PC的了解已逐渐发展，现在有证据表明PC的发生，发展和治疗均与体内微生物组有关。胰腺肿瘤微环境中微生物的研究对PC的治疗也可能具有潜在的意义。益生菌/抗生素的使用可与传统疗法以及新兴的靶向疗法和免疫疗法结合使用，以产生新的治疗选择。需要更多的研究来了解微生物组和PC之间的复杂关系。