胰腺导管腺癌仍然是高度致死性恶性肿瘤，其5年生存率为8.2％。由于胰腺癌的高死亡率以及当前无法通过成像方式识别癌前期病变，因此难以制定用于早期发现，诊断和治疗的策略。为了改善胰腺癌的临床结局，研究者们一直致力于基于肿瘤生物学来定制诊断和治疗选择，其中包括特定患者肿瘤的独特遗传学。谁是病人手术切除可接收新辅助或辅助化疗与放疗。诊断后出现转移性疾病或发展成转移性疾病的患者可受益于吉西他滨单药治疗或吉西他滨与其他用于症状控制的药物联合使用；但是，它并没有提供总体生存效益。最近实施化疗方案如与吉西他滨或5氟尿嘧啶，伊立替康，亚叶酸和奥沙利铂白蛋白结合的紫杉醇具有改善的预后在一些患者中。为了改善胰腺癌的临床结局，研究者们一直致力于基于肿瘤生物学和遗传学来调整治疗方案。遗传肿瘤评估是鉴定导致特定肿瘤生长的基因组改变的一种方法。特定疗法可用于靶向这些突变。我们将回顾胰腺癌特有的突变及其对成像和治疗的意义。
　　 有几个因素在胰腺癌的发展中起作用，并影响患者的生存。这些包括遗传和非遗传因素的危险因素。非遗传因素包括吸烟，饮酒，慢性胰腺炎和高体重指数。肥胖者，风险随着体重指数的增加而增加，一项研究发现，那些体重指数大于35的患者发生风险最高。遗传因素可分为种系突变或体细胞突变。种系突变是从父母传给后代。体细胞突变是从自发突变的细胞内传来的，是偶然性癌症的原因。大约5-10％的胰腺癌是遗传的。研究表明，至少有一个亲属患有胰腺癌的家庭患胰腺癌的风险较高，比值比为1.80，无论是否存在目前可识别的基因突变。值得注意的是，在具有胰腺癌家族史的患者中更有可能鉴定出种系突变，特别是如果他们已被诊断为50岁以下。
　　 遗传性乳腺癌和卵巢癌是一种常染色体显性遗传疾病，具有BRCA1或BRCA2基因突变，并且与患乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，黑色素瘤和胰腺癌的风险增加有关。位于17q21.31处的BRCA1基因编码一种蛋白质复合物，该蛋白质复合物调节DNA修复并负责维持基因组稳定性。在慢性胰腺炎和胰腺癌中，BRCA1mRNA蛋白被下调，这表明BRCA1可能保护患者免受胰腺癌的侵袭。一般而言，BRCA1突变携带者患胰腺癌的相对风险要比非突变携带者略高。在BRCA2基因位于染色体13q。BRCA2蛋白产物起着抑癌作用，并有助于DNA修复。在大约7–10％的胰腺癌患者中可以看到GermlineBRCA2基因突变。与非突变携带者相比，BRCA2突变携带者罹患胰腺癌的相对风险是其3.5倍。BRCA2基因的变异体与Fanconi贫血DNA修复途径有关。突变的存在PALB2在BRCA阴性家庭与胰腺癌的风险增加了六倍。
　　 其他几种遗传性综合征也与发生胰腺癌的风险增加有关。家族性非典型性多痣黑素瘤综合征与CDKN2A基因的种系突变有关。患者发展为增生痣和黑色素瘤早期发作。CDKN2A编码p16蛋白，这是遗传性胰腺癌的危险因素。与普通人群相比，FAMMM家庭中的患者发生胰腺癌的风险高20-30倍。Lynch综合征与失配的修复基因如MLH1，MSH2，MSH6和PMS2中的种系突变有关。林奇综合征患者患胰腺癌的风险增加。值得注意的是，DNA错配修复基因在约4％的胰腺癌中发生了突变。一项研究发现，年龄<50岁，并与林奇综合征家庭九次整体风险胰腺癌的30倍的风险增加。遗传性胰腺炎患者罹患胰腺癌的风险也增加。欧洲遗传性胰腺炎注册机构发现，发生胰腺癌的标准发生率为67％，而法国研究中的标准发生率为87％。这些患者在慢性胰腺炎发作后20–40年可能会发展为胰腺癌。HP是引起获得性功能突变的常染色体显性紊乱PRSS1。PRSS1编码胰蛋白酶原，它是一种消化酶和该基因的突变导致胰腺自身消化不良，并由此引起慢性炎症。炎症可能启动上皮到间充质的转化，仅当存在KRASG12D突变时才发生向胰腺癌的转化。Peutz-Jeghers综合征患者出现皮肤粘膜色素沉着和错构瘤性息肉。在几乎所有患有这种综合征的患者中突变的相关基因STK11位于染色体19p上，是一种抑癌基因。该基因的失活导致遗传性和散发性胰腺癌。该基因种系突变发生胰腺癌的风险是普通人群的132倍。体细胞STK11突变见于4％的胰腺癌中，并且也存在于导管内乳头状黏液性肿瘤中。
　　 糖尿病家族史是胰腺癌发展的另一个危险因素。PACIFIC研究发现，在一级亲属或后代中，胰腺导管癌的发展与糖尿病史之间存在关联。这表明这些家族可能携带使他们容易患胰腺癌的潜在遗传因素，并且作者得出结论认为，该人群中的糖尿病和胰腺癌有相似的表观遗传危险因素。国际胰腺癌筛查联合会建议对胰腺癌风险较高的个体进行筛查。CAPS建议从至少有两个受影响的FDR的亲属中筛选一级亲属；Peutz–Jeghers综合征患者；和P16，BRCA2，并用≥1影响FDR遗传性非息肉结肠直肠癌突变携带者。这样的筛选可以包括评估血液肿瘤标志物，例如CA19-9，以及成像，包括内窥镜超声，磁共振成像或计算机断层摄影。评估CT，MRI和EUS的敏感性，发现与CT相比，MRI和EUS在检测任何胰腺病变方面具有高度的一致性。电离辐射是CT筛查的主要缺点。据推测，这对于患有微卫星不稳定性的患者可能特别令人关注，因为这些染色体不稳定患者中增加的放射线可能使他们易患癌症。总体而言，大多数筛查程序都使用MRI而不是CT来避免累积辐射暴露可能引起的潜在隐患。未来的方向包括潜在的新型MRI序列，例如MR光谱和体素内不连贯运动扩散，因为MR光谱可能能够区分胰腺癌和胰腺炎，并可能检测胰腺的细微变化。IVIM特别被证明可以区分正常胰腺和胰腺癌。IVIM衍生的灌注相关参数可能有助于区分恶性和良性IPMN。
　　 胰腺上皮内瘤变是胰腺导管癌，粘液性囊性病变和导管内乳头状粘液性瘤变的众所周知的前体。PanINs分为低级，中级或高级，这表明从无创性向浸润性赘生性转化。PanIN-3与原位癌相似，但仍位于基底膜，并具有核非典型性和有丝分裂。PanIN本身是微小的病变，因此不幸的是，当前的常规成像技术无法检测到。然而，通过中间PanIN的进化，在MRI上容易检测到的囊性胰腺病变经历了与腺癌类似的恶性转化。因此，出现了若干准则发展检伤分类和这种病变的监测，以确定那些风险最大的为浸润癌发展，对此的完整描述超出了本文的范围。自然病史和病程，尤其是这种病变在转变为浸润性癌症之前可能保持良性的年限，尚不确定，但正在研究中。
　　 端粒是染色体末端的短DNA序列，可防止细胞分裂过程中染色体的融合，并有助于确保有丝分裂期间染色体的适当分离。端粒可以缩短异常在>90％的泛印。在端粒缩短异常的情况下，染色体末端会融合，导致基因易位，随后在有丝分裂过程中发生错误的分离，从而可能促进肿瘤的发展。从基因水平上讲，胰腺癌的发生需要多个步骤才能发生：致癌基因被激活；TP53，p16/CDKN2A和SMAD4等抑癌基因的功能丧失;维持基因如hMLH1和MSH2的失活，这些基因有助于控制DNA损伤的修复。因为这样的变化的频率的一个例子，KRAS突变单独，其位于染色体12p中，在>90％的胰腺癌活化。从浸润前癌到浸润性胰腺癌，再到转移瘤的发展涉及这些各种突变的积累，并持续数十年。一项日本研究报告说，胰腺癌中最常见的突变是KRAS，TP53，SMAD4和CDKN2A基因。研究还发现，个体遗传突变与生存无关。相反，遗传突变的数量与预后有关。具有零个或两个突变基因的患者的总生存期显着长于具有三个突变基因的患者。
　　 相反，其他研究集中在给定基因突变或单一突变途径对预后的影响上。一个例子是SMAD4。TGF-B/SMAD4途径有助于调节过程，包括免疫功能，伤口愈合，纤维化，肿瘤发展和胚胎发育。SMAD4，也称为缺失的胰腺癌4基因，是一种肿瘤抑制基因，在浸润性胰腺癌中发生突变。SMAD4/DPC4位于染色体臂18q上。TGF-B通过抑制SMAD4的促有丝分裂信号来抑制肿瘤，因为它可导致生长停滞并诱导凋亡。但是，SMAD4的缺失会导致细胞增殖和肿瘤发生。SMAD4的失活已被发现存在于胰腺癌症病例的55％，并且与不良预后和广泛转移疾病有关。尸检系列的研究结果表明，在病人谁死于胰腺癌，SMAD4的失活与广泛转移有关，但是，在这些患者中，原发肿瘤不是局部晚期;有人建议，在给定的胰腺癌中鉴定这种突变可能有助于确定是否采用全身或局部治疗。在另一项针对117例患者的小型研究中，术前SMAD4缺失与发生远处转移的可能性增加六倍有关，特别是对于因可切除的恶性肿瘤而进行静脉切除的患者，这表明SMAD4缺失的患者可能无法从积极的整体治疗中受益静脉切除。其他研究者建议，SMAD4丢失的患者可在手术前从其他新辅助治疗中受益。相反，另一项研究表明，接受化学放射治疗的局部晚期胰腺癌患者中完整的SMAD4表达更可能具有局部而非远处的疾病进展。人们还可以推测是否存在SMAD4表达也可能影响疾病监测方法的决定。考虑到远处转移的风险增加，SMAD4癌基因缺失的患者可能会受益于全身监测，例如使用PET/CT或增加胸部CT来监测发生肺转移的可能性。相比之下，SMAD4完整的患者由于其局部进展而非远处转移的可能性更大，因此至少在最初时，仅通过腹部CT即可进行监视。
　　 上述某些基因可能在药理干预中可能是靶向的，即激活，失活，上调或下调。因此，这些基因可能是胰腺癌化学预防或治疗的靶标。示例如下。COX-2是一种参与炎症反应的酶。COX-2代谢物可以激活影响癌症血管生成，细胞存活和细胞增殖的信号通路。由于COX-2表达在胰腺肿瘤更高，且在PanINs，比正常胰腺组织，COX2抑制剂可用于胰腺癌有用化疗预防药。KRAS及其下游蛋白也被认为是具有药理作用的蛋白。据推测，KRAS-mutated肿瘤可以是与酪氨酸激酶抑制剂潜在易受治疗。已使用的其他治疗药物包括法呢基转移酶抑制剂和抗RAS疫苗接种肽。下游KRAS的一个关键目标是MEK。MEK抑制剂已显示出一些前景在胰腺癌治疗作为单一活性剂使用时。一项研究将小分子MEK抑制剂selumetinib与单药卡培他滨和晚期胰腺癌的二线治疗进行比较。这项研究发现两种疗法在总生存率方面没有差异。然而，selumetinib组中的38名患者中有2名表现出部分反应。尽管MEK抑制剂单独使用时似乎会产生反应，但将MEK抑制剂与吉西他滨组合使用不会改善反应。
　　 鉴于胰腺癌的发生涉及几个基因组改变，仅靶向单个基因突变的疗法可能是不够的。因此，已经提倡将此类靶向干预与目前的化疗方案相结合，因为这将针对肿瘤的微环境。独特的遗传改变或变异的鉴定也对常规化学疗法和新疗法的有效性有影响。胰腺癌中BRCA突变的存在会影响治疗。在体内和体外研究表明，具有失活的BRCA2基因的胰腺癌可以对DNA交联剂如聚ADP-核糖聚合酶响应抑制剂和基于铂剂与具有完整基因的BRCA2基因的癌症相反。有绝大多数证据表明BRCA1/2突变的胰腺癌对铂类疗法敏感并且一些研究显示生存益处。在一项研究中，使用铂类药物治疗的III/IV期胰腺癌患者的总体生存率与非铂类化学疗法治疗的患者的生存率显着不同。在另一项多机构回顾性试验中，与相似治疗的对照组相比，在新辅助/辅助含铂方案治疗的I/II期BRCA阳性胰腺癌中观察到DFS升高的趋势观察到。但是，需要进行前瞻性试验来确认研究结果。
　　 基因表达可能在吉西他滨的运输中起主要作用，这些概况包括人类平衡核苷转运蛋白1，脱氧胞苷激酶和胞苷脱氨酶的表达。hENT1有助于通过细胞膜转运药物。研究人员假设吉西他滨治疗不能使转移性疾病和hENT1水平低的患者受益。但是，一些研究结果表明，仅确定hENT1表达水平可能无法预测吉西他滨的治疗活性或吉西他滨这类患者的总体疗效。在个性化医学时代，了解胰腺癌发展中涉及的基因改变至关重要。了解哪些患者由于遗传畸变而处于更大的风险中，可能有助于开发有效的胰腺癌筛查程序。通过数十年来发生的基因突变的发展逐步了解胰腺癌的进展，可能会为潜在的新型筛查试验，预测单个患者的预后，做出更有效的治疗选择以及发现潜在的新疾病提供有用的信息。药理发展的目标。