数十年的研究已使我们对癌症的发病机理有了更深入的了解。这导致新的诊断和治疗策略的发展，反过来又转化为患有许多恶性肿瘤的患者的预后得到改善。不幸的是，胰腺癌患者的预后没有改变。5年生存率约为8％,诊断胰腺癌通常是致命的。对于这些不良结果，已经提供了许多解释。首先，研究表明，使用我们目前的工具诊断出胰腺癌时，它已经是一种系统性疾病。尽管正在进行巨大的努力，但尚无有效的早期诊断策略。第二，对化学疗法的抵抗力改变了包括乳腺癌在内的其他癌症患者的预后，使胰腺癌的治疗成为巨大的挑战。此外，在其他癌症中已产生显着差异的靶向疗法在胰腺癌中难以捉摸，这可能是由于对其发病机理的不完全了解。最后，胰腺导管腺癌带来独特的挑战，例如异常增生的间质，这是治疗提供中的重要障碍。为了改变这种困难疾病的病程，需要对发病机理，突变情况，基质生物学，免疫微环境和复发机制有详细的了解。人类基因组计划和随之而来的组学革命为众多癌症的发病机理提供了新见解。但是，问题在于，在剖析PDAC中观察到的突变近十年的开拓性工作之后，我们是否更接近整合这些发现以更好地诊断和管理患者了？
　　 发表描述PDAC突变格局的最早努力之一。外显子测序和单核苷酸多态性微阵列用于定义24名PDAC患者的样本的突变和拷贝数变化。作者使用源自患者的异种移植物或细胞系仅选择肿瘤细胞，并将肿瘤DNA序列与同一患者的正常DNA进行比较，以确保观察到的突变仅存在于肿瘤细胞中。在PDAC中每个样本平均发现48个突变，该研究指出，在结肠癌或乳腺癌中的突变率要低得多。然后，作者能够将这些突变归类为12种核心途径，这些途径在大多数肿瘤中均受到影响，即使每种肿瘤中受影响的特定成分差异很大。这些途径，除了包括常见的K-Ras，TGFB和细胞凋亡途径，还包括先前被研究的整联蛋白信号传导，DNA损伤控制，刺猬和Wnt / Notch信号传导途径。核心信号通路成分的这种可变性是对PDAC突变分析最终将揭开的广泛异质性的早期指示。其中对99种肿瘤进行详细分析，确定2016年非沉默突变和接近1600个拷贝数变异。这项研究的作者与早期PDAC患者中匹配的正常DNA相比，使用基于杂交选择的肿瘤外显子组捕获和测序方法。在所有患者中发现96％的患者出现KRAS突变，在41％的患者中发现TP53突变，在20％的患者中发现SMAD4。该研究指出，所有其他突变都在不到10％的患者中出现。该筛选还鉴定涉及颜色修饰，DNA损伤修复和其他机制的基因中的新突变。
　　 先前在较小患者样本中进行全基因组测序的尝试表明，PDAC具有广泛而复杂的结构变异。除了基于DNA的突变外，在基因组中绘制结构改变的图谱还有助于深入了解可能破坏癌变的融合癌蛋白的遗传破坏和形成。进行全基因组测序在100个PDAC样本中，使用25个患者互补的异种移植物来发现突变和结构性变化。作者仅使用细胞密度大于40％的PDAC样品来避免基质污染。然后将其分析至65倍的平均深度，并与种系突变进行比较。总体而言，在所有标本中共发现了857,971个体细胞点突变，并对其进行了评估。除了确认在KRAS，TP53，CDKN2和SMAD4中发现的主要基因突变外，结合结构变异还将针对TP53，SMAD4和CDKN2鉴定的突变比例分别提高到74％，31％和35％。有趣的是发现两个新的遗传突变，这些突变在10％以上的患者中复发。PREX2。值得注意的是，作者还发现RNF43的突变，如下所述，该突变在胰腺囊性肿瘤中经常发生突变。
　　 为了对如此大量的数据提供某种相似的顺序，作者根据结构改变的水平将这些肿瘤分为四种亚型。这些包括稳定的表型和少于50个结构变异事件。局部重排表型，在一个或多个染色体上有明显的聚焦事件；具有超过50个但少于200个结构变异事件的分散亚型；和不稳定表型，具有200多个结构变异。不稳定的表型与约10％的患者的有害BRCA突变特征程度高度相关，并且其特征是对铂类化学疗法和聚ADP核糖聚合酶抑制剂具有令人印象深刻的敏感性。甚至在下一代测序技术问世之前,回顾性系列研究还表明，BRCA突变的癌症对铂化合物有更好的反应。正在进行的临床试验正在评估BRCA缺乏型胰腺癌患者对顺铂和PARP抑制剂的反应。一项此类研究正在评估未经诊断的BRDAC或PALB2生殖系突变的PDAC患者中维拉帕尼，顺铂和吉西他滨的三种药物组合，与帕金森病相比，其存活率和反应显着散发性胰腺癌患者的非随机人群。这些发现代表了PDAC精密医学领域的一个小但重要的进步。
　　 多项研究试图将PDAC亚型，并鉴定预后和治疗性分子标志物。与解剖细胞样品不同，使用整个肿瘤组织标出转录组情况的变化图。结合基于基质的基因签名和RNA-seq数据，作者将PDAC分为四个不同的类别。这些包括鳞状；胰腺祖细胞 免疫原性 和异常分化的内分泌外分泌亚型。他们指出，鳞状亚型的特点是上调TP63 Δ N转录，表达，炎症，缺氧反应和TGFB信号使人联想到乳腺癌基因组图谱中定义的乳腺癌，膀胱癌，肺癌和头颈癌中的C2鳞状癌细胞。决定胰腺癌的内胚层命运的基因的甲基化过高和随后的下调导致这些癌症中内胚层特性的丧失。胰腺祖细胞亚型具有涉及PDX1，MNX1，HNF4G，HNF1A和HNF1B的祖细胞遗传程序的表达增加。这些转录因子的过度表达与胰腺祖细胞的内胚层命运密切相关，后者会产生胰腺的导管，内分泌和外分泌细胞。
　　 导管内乳头状黏液性肿瘤衍生的癌症和具有失活的TGFBR2突变的肿瘤也聚集在该组中。ADEX亚型的特征是正常成人胰腺通常不存在内分泌和外分泌谱系的表达。存在与腺泡细胞分化有关的转录因子以及调节内分泌分化的基因的过表达。有趣的是，大多数源自患者的胰腺癌细胞系都富含ADEX亚型。最后，该研究还描述新的免疫原性亚型。免疫原性肿瘤具有与免疫细胞相关的基因程序的过表达，尽管它们共享与胰腺祖细胞亚型相似的许多途径，它显着上调涉及B细胞信号转导，抗原呈递和T细胞途径的基因。这种分类与报告的分子亚型的早期报道有关。除了新描述的免疫原性变体。实际上，首次尝试使用分子标记对亚显微解剖的胰腺肿瘤进行亚型分型。他的样本包括已切除的PDAC患者，这些患者与先前发表的队列中的患者合并。然后，作者使用62个基因签名将这些PDAC样本分为三种主要的亚型：经典，准间充质和外分泌型。经典亚型具有增加的粘附相关和上皮标志物的表达。准间质亚型和外分泌胰腺癌分别增加了间充质和外分泌相关基因的表达。作者使用62个基因标记对他们的肿瘤进行重新分类。准间质，外分泌型和经典亚型分别对应于鳞状，ADEX和胰腺祖细胞亚型。作者通过使用显微解剖的样本并且没有考虑周围的免疫学特征这一事实来解释分类中不存在免疫原性表型。随后的研究验证在患者衍生的异种移植物和原代细胞系的小部分中。
　　 表征癌细胞和周围基质细胞遗传特征的另一项重要研究将肿瘤分为经典和基底样和正常和活化的。作者评估原发性肿瘤和正常转移部位的遗传特征，并使用非负矩阵分解法“虚拟解剖”基质和肿瘤的遗传特征。在发现分析中使用RNA测序对145个原发性PDAC和61个转移性PDAC进行评估，然后在15种原发性肿瘤和多个患者衍生的异种移植物，细胞系以及从中分离出的与癌症相关的成纤维细胞中进行了验证患者样本。基础亚型过表达的基因包括层粘连蛋白和角蛋白，与经典描述的膀胱癌和乳腺癌的基础亚型一致。或者经典亚型与先前描述的经典亚型相关。基础品种不仅生存总体较差，而且对辅助治疗的反应也更好。话虽如此，为该观察而分析的队列相对较小，并且在分析中未包括两种基质亚型的相应总体生存率。
　　 在癌症基因组学的最新趋势的背景下，显示PDAC转移过程的基因组和表观基因组布局。按照类似的思路，从尸检程序中从150名参与者中选出的4名未接受治疗的患者的系列中，收集39种不同的肿瘤样本中，比较躯体获得的DNA畸变。他们表明，一组核心的躯体畸变是PDAC的基础，并且缺少其他驾驶员突变的选择性压力。这些基因是从众多先前的PDAC测序研究中众所周知的。令人惊讶的发现是，体细胞均匀且与克隆相关的子转移彼此之间以及与原发肿瘤之间的相似性。在今年早些时候的一项研究中，探索转移性PDAC中组蛋白残基的甲基化和乙酰化。研究表明，与原发肿瘤和腹膜沉积物相比，大块的染色质在远处转移中具有明显的表观遗传学修饰。这些研究表明，随着原发性肿瘤向转移的发展，癌症基因组是如何不断进化的。
　　 至少有1％的患者因进行不相关症状的横截面诊断成像而被诊断出患有胰腺囊肿。尽管这些囊肿大多数是良性的，但其中一些会是癌前或恶性的，因此需要对其中的大多数进行恶性检查。这是难得的机会，目前正在预防胰腺癌的发展。肿瘤性胰腺囊肿可分为导管内乳头状黏液性肿瘤和黏液性囊性肿瘤，两者均具有恶性潜能，良性浆液性囊性腺瘤也可分为。导管内乳头状黏液性肿瘤通常表现为多灶性分布，并且被认为是由柱状黏蛋白产生细胞的导管内增殖引起的。IPMNs的增生异常上皮表现出不同程度的异型性。导管内乳头状粘液性肿瘤进一步分为主导管，分支导管，或混合类型，具体取决于所涉及的风管。这些分类不仅是学术上的，而且还具有治疗意义。主导管受累通常与侵袭性疾病相关，高达60％的切除标本带有浸润性癌或癌原位。恶性肿瘤在其他类型的切除IPMN中相对较少见。从组织病理学上讲，IPMNs可分为胃，肠，胰胆和癌旁亚型，具有不同程度的恶性潜能以及与MD-或BD-IPMN的差异性关联。
　　 粘液性囊性肿瘤主要在雌性中发现，与IPMN相比，通常是单发性的，出现在胰腺的尾巴或身体中。而且，与IPMN不同，MCN不与主管道连通，其特征是位于上皮下层的致密卵巢基质。粘液性囊性肿瘤可表现出非典型程度，范围从粘液性囊腺瘤到粘液性囊腺癌。浆液性囊腺瘤是良性的，但可能达到巨大的尺寸，产生局部压迫症状。他们有分隔和纤维状的墙壁，给他们蜂窝状的外观。在SCA中，充满糖原的长方体上皮细胞分泌的浆液不同于IPMN和MCN中的粘液。IPMN的突变特征有助于描述引发和驱动其进程的常见突变。早期研究发现KRAS和GNAS是IPMN中最常见的突变。在一项研究中，对来自19个IPMN的囊液中的169个与癌症相关的基因进行了测序，并随后在从手术切除的标本中获得的另外113个标本中进行验证。这些突变分别影响19位患者中的14位和6位的KRAS和GNAS。KRAS突变位于12号密码子，而GNAS突变位于201号密码子。随后的分析发现，来自切除的IPMN的标本中分别有约66％和81％存在GNAS和KRAS突变。
　　 随后的许多研究证实这些发现并认为这是IPMN发病的早期事件，因为这些突变也存在于IPMN中，没有恶性证据。但是，值得注意的是偶尔的肿瘤可能没有KRAS或GNAS突变，这表明替代突变可能会在一小部分患者中引发这些病变的发展。除了KRAS和GNAS之外，RNF43的突变也是常见事件。尽管普遍流行，但IPMN中发现的这些主要突变均不能与病灶的等级相关，从而限制了基于这些遗传异常的发生率预测结果的能力。有趣的是，在TP53和BRAF中具有突变的样本中存在高级别的浸润性病变，这表明IPMN在病变发展为恶性肿瘤时会获得这些突变。在多达四分之三的样本中，粘液性囊腺瘤经常在KRAS中发生突变。还发现它们具有TP53和RNF43突变。在让人联想到PDAC的模式中，发现SMAD4 / DPC4与PIK3CA中的突变一起丢失在MCN的侵入性成分中。MCN中不存在GNAS突变。
　　 已使用动物模型评估在胰腺囊性赘生物及其发病机理和肿瘤发生途径中观察到的突变作用。如前所述，KRAS突变是IPMN中的早期事件。这在小鼠模型中显示，该模型同时表达由胰腺特异性启动子；该胰腺癌具有典型的IPMN样特征。在胰腺祖细胞中仅表达GNAS突变后，它导致了导管扩张和腺泡萎缩，但在随访中并未导致肉眼可见的肿瘤。此外，激活KRAS突变本身可以概括大多数早期的PDAC前体病变，即胰腺上皮内瘤变，这可能独立导致浸润性胰腺癌而不涉及囊性肿瘤。例如，小鼠在腺泡细胞中过表达TGFa，在祖细胞中过表达KRAS同时具有PanIN和模拟胰腺胆管亚型的囊性肿瘤，两者均独立导致侵袭性疾病。
　　 在一个涉及KRAS G12D和由p48驱动的Dpc4单等位基因缺失的优美小鼠模型中，作者发现小鼠胰腺发育出含有浆液或出血性液体的囊肿。这些囊壁的特征在于分泌粘蛋白的柱状CK-19阳性细胞。下方的基质细胞表达结蛋白和MCNS的a-SMA特征。当在该模型的变体中删除Dpc4的两个等位基因时，小鼠发展出更具侵略性的肿瘤，并发展出广泛的PDAC。与从传统上描述的PDAC模型获得的细胞相比，KPC小鼠细胞系显示出更高的基因组稳定性，在TGFB刺激下运动性增加幅度较小，并且在体外生长较慢。KDD癌细胞经常在Dpc4位点丧失杂合性，随后是p53或p16 ink4a突变。另一方面，如在KPC小鼠中所见，经典的PanIN转PDAC模型是在肿瘤抑制基因p53或p16的早期突变后，随后在Dpc4中发生了突变。总之，作者得出结论，在致癌性KRAS背景下，特定肿瘤抑制基因的时机可能会影响胰腺癌的最终表型。具有p53或p16早期突变的病变发展为具有高浸润和转移潜力的浸润性导管腺癌表型，而Dpc4的沉默突变及随后的p16或p53突变则将癌细胞推向MCN表型。
　　 这些描述大量基因组特征的新兴研究为临床医生治疗胰腺癌带来令人着迷的时间。现在的问题不是，患者何时才能根据其肿瘤的基因概况接受完全个性化的治疗？早期在精密医学方面的努力已显示出可观的前景，而整合基因组医学已改变了许多癌症的治疗方法。在80年代后期，几个小组的开拓性工作导致针对乳腺癌的抗体的开发，该抗体在个性化精密医学的时代中过度表达HER2信号。最近的例子包括FDA批准vemurafenib抗晚期黑色素瘤中的BRAF突变，以及肺癌中ALK 4重排的发现，导致开发出高效的ALK4抑制剂。在胰腺癌中，描述的大量突变提供了许多可被靶向的重要途径和基因。最近的研究表明，常见的途径畸变包括Myc，RB，DNA双链断裂修复和Notch，以及一小部分携带BRAF突变的患者V600E，PIK3CA和BRCA基因的抑制剂处于临床前或临床开发阶段。在更广泛的分类中，对辅助治疗有更好的反应，并且准间质表型对吉西他滨的敏感性比经典变体更明显。除治疗分层外，多个遗传特征已被关联以鉴定预后不良的患者。与其他亚型相比，先前描述的鳞状和经典表型的预后较差。提示像外分泌肿瘤一样，尽管侵袭性较小，但由于代谢化疗药物的细胞色素酶的过表达，对标准药物治疗的抵抗力更高。这些研究的一些见解似乎可以使用现有的廉价工具轻松地进行翻译。例如，可以将HNF1A和KRT81等标记物的免疫组织化学染色可靠地用于将这些肿瘤区分为不同的亚型。尽管这些研究确实显示出亚型有相当多的重叠，但在多个队列中进行验证和达成共识性分类是为将来的临床研究奠定坚实基础的下一步。
　　 即使临床医生和研究人员对PDAC的突变列表越来越多感到不知所措，致癌的KRAS信号至今仍然难以忍受。靶向下游介体和其他相互作用途径的努力收效甚微，表明胰腺癌细胞具有大量的冗余途径，可以克服特异的靶向突变。在这种情况下，在没有广泛的临床前表征的情况下积极追求靶向治疗可能会导致意想不到的甚至有害的后果。例如，在胰腺癌动物模型中对基质Shh抑制的早期研究导致由于实验用药组的预后较差而不得不提前终止的患者的仓促临床试验。第二，现在是否比以往任何时候都更重要的问题是我们是否正在使用有效的模型来研究胰腺癌。奇怪的是，经典亚型没有出现。从19个人和15小鼠衍生的细胞系中未发现任何代表外分泌样亚型的细胞系。考虑到在临床前模型中对细胞系的依赖程度如何，令人担忧的是并非所有亚型都被平等地代表这一事实，这要求我们寻找更好的模型来代表胰腺癌中广泛存在的异质性。在肿瘤学上精确医学的曙光中，胰腺癌患者的突变很少，其临床靶点也很少。未来治疗PDAC的方法将从所有患者的肿瘤测序开始，并产生具有相应临床结果和治疗敏感性的更大的全球数据库。还需要基于分子生物标志物和突变谱的多个较小的试验。例如，如前所述，在DNA修复机制突变的患者中使用铂类化合物和PARP抑制剂可能有益。总之，这将带来更多的细胞系，类器官，患者源异种移植物和人源化小鼠模型，以预测临床反应并相应地适应治疗。
　　 随着成像变得越来越容易获得，胰腺肿瘤的诊断也在增加。当基因组学革命在未来的一两年内全面实现时，最近在识别分子标记物以对疾病进行分类和定制疗法方面的努力已经建立了坚实的基础。尽管我们目前对将良性胰腺肿瘤驱动为浸润性癌的分子发病机制的理解尚不完全，但反映关键形态和分子进展的小鼠模型仍代表着关键的一步。另一方面，绘制胰腺癌的遗传图谱才刚刚开始揭示其全部复杂性。