胰腺癌是继肺癌，前列腺癌或乳腺癌以及结肠癌之后，美国癌症死亡的第四大主要原因。然而，胰腺癌按实体瘤分期生存最差。男性胰腺癌的发病率和按性别分列的死亡率略高，诊断时大多数患者年龄在65至80岁之间。据估计，2016年新诊断出胰腺癌53070例，胰腺癌死亡41780例，其五年生存率在过去40年中仅从3％增加到8％。存活率低下的原因包括缺乏早期发现，晚期表现以及目前的治疗方法不足。尽管有许多研究，胰腺癌仍然是一种致命的疾病，只有在少数已切除疾病的患者中才能治愈。列出几种发展为胰腺癌的危险因素。最大的风险因素是一个强大的家族病史。约10-15％的胰腺导管腺癌是由遗传原因引起的。
　　 伴有PRSS1和SPINKI基因异常的家族性综合征患者；Peutz-Jeghers综合征，STK11基因种系突变；具有CDKN2A基因突变的家族性非典型多发性痣和黑色素瘤综合征；Lynch综合征，带有错配修复基因，特别是MLH1，MSH2中的遗传生殖系突变和MSH6;具有BRCA1和BRCA2种系突变的遗传性乳腺卵巢综合征；具有CFTR突变的囊性纤维化；具有APC基因突变的家族性腺瘤性息肉病；和p53基因突变的Li-Fraumeni综合征患胰腺癌的风险增加。具有三个或更多受影响的一级亲属的个体一生中PC的风险为40％，但是具有两个FDR的患者的风险降至10％，而对于6％的患者则降低为6％。一名FDR以下的患者。环境因素也起着重要作用，吸烟是最常见的可改变的危险因素。与不吸烟者相比，吸烟者患胰腺癌的风险是吸烟者的两倍。这种风险达到戒烟后约20年的永不吸烟者的水平。另外，据报道，胰腺癌与非遗传性慢性胰腺炎，糖尿病，肥胖症，幽门螺杆菌，乙型肝炎病毒和胰腺囊肿之间存在弱关联。
　　 胰腺癌可以通过总体外观或主要的细胞分化方式进行分类。实体类型包括胰腺导管腺癌，神经内分泌肿瘤，腺泡细胞癌和胰腺母细胞瘤。囊性类型的侵袭性较小，包括粘液性囊性肿瘤，导管内乳头状粘液性肿瘤和实体假乳头状肿瘤。胰腺癌的大多数是传统的外分泌性胰腺导管腺癌，将成为本综述的重点。源自内分泌胰腺的肿瘤少于胰腺癌的5％，在此将不进行评论。类似于结肠癌，胰腺癌从腺瘤到癌依次发展。称为PanIN的前体病变范围从PanIN-1至PanIN-3，其具有不同的基因突变与不同阶段的遗传有关。
　　 胰腺癌患者通常表现出非特异性症状，导致延迟就诊。最常见的症状包括乏力，体重减轻，厌食，腹痛，尿黑，黄疸，恶心，背痛，腹泻，呕吐，脂肪泻和血栓性静脉炎。最常见的体征是黄疸，肝脾肿大，右上象限肿块，恶病质，Courvoisier体征，胃gas肿块和腹水。其他罕见的表现可能是原因不明的浅表性血栓性静脉炎和副肿瘤性皮肤表现，如瘢痕性和大疱性类天疱疮。
　　 胰腺肿瘤往往是血管不足的，因此在对比成像下可以更好地可视化。胰腺协议计算机断层扫描扫描具有动脉和静脉相增强功能是首选研究，可以评估局部和区域性疾病的程度。薄片切割和高分辨率图像可以更好地显示必要的脉管系统，包括腹腔轴，肠系膜上动脉以及决定肿瘤可切除性的静脉和门静脉。影像学研究存在局限性。由于胰腺肿瘤的延迟增强，可能难以将肿瘤与正常的周围胰腺或慢性胰腺炎区分开。同样，对比CT可能在检测肝转移和早期淋巴结转移方面受到限制。磁共振成像在这些情况下很有用。内窥镜超声对胰腺癌的诊断和治疗至关重要。它可用于测量在成像时表现为低回声肿块的肿瘤深度。也可以用于指导细针穿刺活检，从而无需进行积极的手术即可获得组织诊断。由于大多数患者患有会导致胆道梗阻的胰头身体肿瘤，因此内窥镜逆行胰胆管造影术对于胆道树的可视化很重要，因此，允许展开支架以缓解胆道梗阻。
　　 如果患者具有明显可切除的疾病并且是良好的手术候选人，那么在没有组织诊断的情况下进行手术是合理的，因为手术是这些患者的唯一治愈方法。不幸的是，即使进行外科手术切除，大多数患者仍会复发。为了防止不必要的手术，通常在极易发生隐匿性转移疾病的患者中进行腹腔镜分期检查，例如患有身体肿瘤或胰腺尾巴的患者；大原发肿瘤，高质量影像学提示以任何方式隐匿性转移性疾病以及初始糖抗原19-9水平高的那些。正电子发射断层扫描/CT扫描也有助于在手术切除之前检测转移性疾病。在ASCO2016上发表的PET‐PANC研究表明，PET扫描可以阻止20％的入组患者接受不必要的手术。胰腺癌的肿瘤标志物在诊断疾病中无用。CA19-9是胰腺癌中最常见的升高标志物，敏感性范围为70％至92％，特异性为68-92％。抗原阴性不能合成CA19-9，因此，该标记物不能被用于它们。此外，重要的是要知道，由于诸如胆管炎，胰腺炎，胆道阻塞和积液等良性疾病，CA19-9也可能很高。CA19-9在高初始水平的患者中对预后和疾病活动监测具有一定作用，但这不应该是可能治愈性手术中止的唯一原因。其他标记物，例如巨噬细胞抑制性细胞因子1，骨桥蛋白，金属蛋白酶1的组织抑制剂和肝癌-肠-胰蛋白已在临床前研究中进行了研究，但并未取代CA19-9。
　　 肿瘤淋巴结转移分期是胰腺癌的首选分期系统，详细分期提到。有在高音量中心胰腺手术的经验的外科医生是很重要的。先前的研究表明，与低容量中心相比，其生存期更长，围手术期的发病率和死亡率更低。常规或保留幽门的Whipple手术和标准的淋巴结清扫术以及远端胰腺切除术和脾切除术分别是头/颈和体/尾癌的首选手术。其他重要的生存预测指标包括肿瘤分期，手术边缘状态和手术时淋巴结状态。在已切除疾病的患者中，其5年生存率约为20％，中位生存期为18-24个月。即使在完全切除的患者中，局部复发率也达到35-60％，全身复发率也高达80-90％。50-70％的胰腺癌患者发生疼痛。临床上，由于直接侵入胰床的伤害感受器或破坏胰腺组织导致腹腔神经丛发炎，这些患者的腹部上腹部放射出严重的上腹部疼痛。麻醉剂最通常是治疗胰腺癌引起的慢性疼痛的第一线疗法，但是对于某些患者，腹腔神经丛神经溶解症已被证明优于单独使用麻醉剂。
　　 患有晚期疾病的胰腺患者经常有营养问题。在这些患者中，超过50％的患者出现恶性胃轻瘫，胃排空缓慢，没有任何解剖学阻塞。病因通常是由于肿瘤渗入自主神经系统或副肿瘤综合征。这些患者可能出现恶心，呕吐，早饱，体重减轻和功能性肠梗阻，通常使用胃复安进行治疗。一些患者有直接的肿瘤压迫导致胃出口阻塞，可以用支架治疗。要寻找的其他问题包括小肠梗阻，腹水和胰腺外分泌功能不全，在食用脂肪食物时可能表现为脂肪性腹泻，腹胀，绞痛和胃气。胰腺酶替代可以显着解决腹胀症状，疼痛和腹泻。新辅助化疗通常用于乳腺癌和大肠癌等疾病，以降低肿瘤分期并增加R0切除的可能性。它还可以改善无法从手术中受益的侵略性疾病患者的选择。传统的吉西他滨或5-氟尿嘧啶化疗的反应率仅为0-10％，因此不足以降低肿瘤的分期，但现在采用了更具侵略性的方案，例如5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸，我们看到了更多的成功。而且，在手术之前，患者对化疗具有更好的耐受性。
　　 在交界性可切除疾病的治疗中有几个局限性。许多数据来自回顾性研究或小型，单一机构或单一机构的研究。理想情况下，需要进行前瞻性，随机，多中心临床试验，以确定最佳的化疗方案，最佳的新辅助治疗时间和放疗的作用。对14项II期临床试验的荟萃分析显示，新辅助治疗后，最初被认为是手术干预边缘的肿瘤中的三分之一能够最终被切除。化疗的选择取决于转移试验的反应率。积极的联合化疗方案如FOLFIRINOX和吉西他滨加纳布紫杉醇或吉西他滨联合放疗已用于小型前瞻性和回顾性队列研究。另一项对13项研究的荟萃分析显示，在可切除的交界性PC中，有63.5％的病例可以进行R0切除。总结可切除的交界性胰腺癌患者的最新研究及其结局。由于缺乏明确的共识数据，应在临床试验的范围内对边缘可切除的疾病患者进行治疗。目前正在进行一项临床试验AllianceA021101多机构试验，该试验使用新辅助FOLFIRINOX和化学放疗，然后行定性手术和吉西他滨治疗边界可切除的胰腺腺癌患者，该标准标准化了边界可切除PDAC的定义和评估标准治疗功效。
　　 LAPC约占诊断出胰腺癌患者的30％，中位生存期为8-12个月，五年生存率约为6％。由于原发性肿瘤的局部区域包围腹腔轴或肠系膜上动脉，因此认为这些肿瘤无法手术。LAPC患者应首先接受化学疗法，以消除隐匿性微转移性疾病并可能降低原发性肿瘤的发病率。LAP-07试验评估了初次化疗后化学还原的作用。在该试验中，吉西他滨或吉西他滨加厄洛替尼诱导4个月后肿瘤得到控制的患者被随机分配接受额外的2个月化疗或改用5040cGy放疗加卡培他滨。与化疗加放疗组相比，单纯化疗的总生存期没有改善。但是，化学放疗组的无进展生存期有统计学上的显着提高。目前正在研究更强的联合化疗方案是否能够改善化学放疗的益处，并强烈鼓励患者参加临床试验。
　　 在高达70％的切除患者中可以看到复发性疾病，最常见的首次复发部位是肝脏，肺，肿瘤床/区域淋巴结和腹膜。因此，建议在所有切除的癌症中进行辅助化疗。即使原始的胃肠道肿瘤研究小组试验在辅助治疗中显示化学放疗的益处，欧洲胰腺癌研究-1试验也显示化学放疗的有害作用。这塑造临床试验的未来设计，提出对该疾病进行放射治疗的实用性问题。我们目前的治疗范例的定义性试验之一是德国ChariteOnkologie001试验，其中386例胰腺癌大体完全切除且既往无放疗或化学治疗的患者被随机分为6个周期的辅助化疗每4周或观察第1、8和15天使用吉西他滨。吉西他滨组的中位无病生存率较高，尤其是接受R0或R1切除的患者。11年的随访研究表明，对于R0和R1切除，淋巴结阳性或淋巴结阴性疾病以及所有T分期，以及5年生存率的提高，OS持续受益。ESPAC-3试验表明，将5FU与吉西他滨进行辅助治疗相比，生存率没有差异，但5FU与更多的3级腹泻，口腔炎和与治疗有关的住院治疗相关。
　　 在美国，辐射仍然是辅助治疗的固有部分。放射治疗肿瘤学组9704比较了基于随机放疗的5FU夹在两组随机辅助的吉西他滨和辅助5FU之间的化学放疗。两组的5年生存率或无病生存率差异无统计学意义，但吉西他滨在胰腺头肿瘤中具有生存优势。放射疗法除化学疗法以外的作用尚未在III期试验中明确定义，但后续试验RTOG0848试图回答这一问题。患者随机接受6个月的吉西他滨化疗或吉西他滨化疗5个月，然后进行化学放疗。不幸的是，这项审判进展缓慢。当前的标准辅助治疗是吉西他滨加卡培他滨的组合。ESPAC-4试验将该组合与单独的吉西他滨进行了比较，结果显示该组合组的OS改善和5年生存率。这是以增加3或4级腹泻，手足综合征和中性粒细胞减少为代价的。进一步更新的更密集的联合化疗方案是否将提供任何其他益处还有待观察。目前，我们正在等待纳布紫杉醇联合吉西他滨和mFOLFIRINOX的佐剂试验结果。
　　 几十年来，吉西他滨一直是不可切除胰腺癌患者的标准治疗方法。尽管平均只有5％至10％的低应答率和短于6个月的短生存期，但许多患者的生活质量仍得到改善。这项关键性试验将吉西他滨与5-氟尿嘧啶进行比较，显示临床获益为24％vs.5％，这是研究的主要终点。临床获益定义为疼痛改善，工作状态改善或体重稳定大于或等于4周，而其他指标均未下降。还显示吉西他滨优于5FU，中位总生存期比4.41个月提高5.65。吉西他滨加药物x的这一主干设计未来的试验，但是尽管成千上万的患者参加这些双重试验，但仍未显示有将近十年提高生存率的证据。在2005年报道，加拿大国家癌症研究所的PA3试验显示，吉西他滨和厄洛替尼联合使用可显着改善生存率。即使具有这种微不足道的好处，美国食品药品管理局也批准这种组合疗法，从而使厄洛替尼成为第一种也是唯一一种被批准用于该疾病的分子靶向疗法。已经尝试选择可能具有更高应答率的患者，但是基于KRAS状态，子集分析并未显示出任何益处。然而，对发生2级或以上皮疹的患者进行的子集分析显示，总生存率有所提高。尝试根据皮疹的严重程度逐步提高剂量，但总生存率或PFS没有改变。
　　 在治疗转移性胰腺癌方面的下一个突破是在2010年提出Accord11试验的结果。67例患者被随机分配接受FOLFIRINOX或吉西他滨化疗。中位总生存期几乎翻倍，缓解率显着提高。这是以额外的毒性为代价的。三年后，发表转移性胰腺腺癌临床试验的结果，显示吉西他滨联合纳布紫杉醇联合治疗比单纯吉西他滨化疗显着改善OS和PFS和RR。毒性反应优于FOLFIRINOX化疗，因此已被60％以上的新诊断患者使用。
　　 直到CONKO-003研究在2008年发布结果之前，一旦患者接受一线吉西他滨治疗，就二线治疗尚不清楚。这项研究比较奥沙利铂联合5FU/LV与单独5FU/LV的疗效。总生存期和进展时间有所改善在美国，鉴于熟悉情况，使用mFOLFOX治疗我们的大肠癌患者的方案，但当时尚无数据显示该方案可提高生存率。尽管需要进行二线试验，但对该病的虚无态度影响了该领域的试验发展。随着CONKO-003试验的成功，越来越多的医生开始看到测序化疗方案的成功，从而减缓了肿瘤的进展并提高了总体生存率。难治性胰腺癌的试验，目前在难治性环境中开展更多试验。NAPOLI-1研究在III期研究中评估单独的纳米脂质体伊立替康与5FU/LV以及纳米脂质体伊立替康和5FU/LV的组合。纳米脂质体伊立替康与5FU/LV的组合显示出缓解率，无进展生存期和总生存期，而不是单独的5FU/LV。生活质量也没有差异。2015年，纳米脂质体伊立替康在美国获准用于先前吉西他滨化疗失败的患者。
　　 直到PANCREOX研究开始，许多使用FOLFOX治疗难治性胰腺癌的研究都是回顾性的。PANCREOX是第一个评估mFOLFOX6与5FU/LV相比的前瞻性随机III期研究。有趣的是，与5FU/LV相比，这表明mFOLFOX6臂的生存期更差。无进展生存期无差异，但更多的5FU/LV组患者在进展后继续接受额外的化疗，这可能会影响生存。进展后的治疗是25％的患者为FOLFIRINOX或FOLFOX。在美国，直到SWOGS1115才使用FOLFOX进行前瞻性随机试验。患者接受MEK抑制剂联合PI3K/AKT途径抑制剂或对照组mFOLFOX。这种组合不能改善无进展生存期或总生存期，但证实mFOLFOX是难治性胰腺癌的有效治疗方案。这项研究还说明积极管理可能影响生存的化学疗法毒性的重要性。
　　 近年来，免疫肿瘤学已成为人们关注的焦点，因为利用检查点抑制剂的临床试验显示出在实体瘤中有希望的活性。与诸如FOLFIRINOX的联合化疗方案相比，毒性特征要好得多，但其在胰腺癌中的成功非常有限。肿瘤具有通过吲哚胺2，3-二加氧酶表达，髓样来源的抑制细胞和调节性T细胞逃避免疫系统的各种机制。单独增加效应T细胞的产生不能克服这些抗性机制。这并不是说在胰腺癌中未见任何反应。在失配修复缺陷的癌症中使用检查点抑制剂已显示出对包括胰腺癌在内的多种恶性肿瘤的反应。在所有缺乏错配修复的实体瘤中，有效率为48％，优于许多细胞毒性方案。肿瘤微环境可能在抑制免疫系统中起关键作用，目前正在进行与针对肿瘤基质的药物的联合试验。Bruton的酪氨酸激酶在B细胞成熟以及肥大细胞活化中起着至关重要的作用，以前的研究表明，与化学疗法联合使用可以减少髓样来源的抑制细胞和调节性T细胞。在顽固性胰腺癌患者中单独或与派姆单抗联合测试了布鲁顿激酶抑制剂Acalabrutinib。
　　 根据《实体瘤反应评估标准》，对76例患者进行随机分组，但只有3例患者出现部分反应。有趣的是，三名反应患者可能患有遗传性胰腺癌，从而增加对检查点抑制的敏感性。正在进行针对特定人群的免疫疗法研究，疫苗的开发可能会导致更具针对性的方法。超急性疫苗是一种全细胞免疫疗法，由经过基因工程处理以表达鼠类酶a-谷胱甘肽转移酶的经辐照的同种异体胰腺癌细胞组成，可导致肿瘤细胞超急性排斥，并具有补体和抗体依赖性细胞毒性。IMPRESS一项开放性III期临床试验的结果评估722例随机接受佐剂algenpantucel-L或安慰剂与标准吉西他滨联合或不联合5FU放化疗的患者。与照护标准相比，这不能提高中位总生存期。一项公开标签的III期随机PILLAR试验已于2015年12月完成招募，目前尚在等待结果中。
　　 GVAX疫苗由辐射的整个肿瘤细胞组成，以防止细胞分裂，并进行基因改造以分泌免疫刺激性细胞因子，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。先前的一项试验将GVAX与针对间皮素蛋白的疫苗CRS-207结合使用，在难治性胰腺癌患者中显示出令人鼓舞的结果。然而，胰腺癌的II期ECLIPSE试验未能显示出任何益处。在治疗的早期阶段，正在进行评估尼伏鲁单抗与疫苗对转移性胰腺癌的益处的工作。在多种细胞毒性化学疗法失败后，免疫疗法不太可能有效。
　　 p53突变是癌症发展中最常见的起始事件之一。同样，作为基因组的守护者，p53的正常种系功能可防止基因组缺陷细胞的增殖。大多数癌症具有p53突变，使其成为治疗的良好靶标。由于发生大量突变以及这些疫苗针对特定突变的局限性，先前的肽疫苗的成功率有限。为了具有更广泛的适用性，已开发了具有野生型人p53基因的MVAp53疫苗，该基因可以诱导p53特异性细胞毒性T淋巴细胞的扩增。人体研究中的第一次完成时有12位患者，其中低剂量时3例，高剂量时9例。由于中和抗体的发展，每3周皮下注射仅3次。仅注射部位反应和类似流感的症状对疫苗具有良好的耐受性。首次接种后观察到p53特异性CD8+T细胞反应，但由于PD-1表达增加而寿命短。目前的试验将疫苗与pembrolizumab结合使用，以维持p53特异性细胞毒性T细胞应答。我们希望通过将检查点抑制与疫苗相结合来实现更有针对性的免疫疗法。
　　 胰腺癌仍然是一种致命的疾病，在过去十年中，通过细胞毒性化学疗法可以看到越来越多的益处。积极的化疗使中位总生存期几乎翻了一番，但仍不到一年。免疫疗法可能代表着尚未开发的治疗方式，目前正在进行大量研究以利用患者自身免疫系统的力量。因此，到目前为止，检查点抑制仅在少数胰腺癌患者中有效。微卫星不稳定的胰腺癌仅占患者的1-2％，但对免疫疗法的反应可与全身化学疗法相媲美。不幸的是，我们无法预测哪些患者会做出反应，需要更多的研究来确定预测性生物标志物。精确肿瘤学是癌症治疗的未来，以提高生存率，同时最大程度地降低毒性，疫苗可能被用于靶向免疫系统。为了更快地取得进展，应鼓励所有患者参加临床试验。