胰腺癌
 
胰腺癌
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胰腺癌知识  

胰腺癌的特征

  胰腺癌是第十大最常见的癌症类型,也是癌症相关死亡的第四大主要原因。绝大多数PC是胰腺腺癌。可以通过手术切除的早期诊断小肿瘤或增生异常的恶性癌前病变为患者提供最佳的生存机会,在专门治疗下可以将5年生存率从大约5%提高到20%–30%,甚至更高。PC的早期通常是无症状的,并且这种疾病的侵略性,加上我们早期发现的能力有限,导致诊断为可切除疾病的患者比例非常低。大量早期诊断归因于腹部成像过程中的偶然发现。PC的最常见诊断程序基于成像技术,包括计算机断层扫描,内窥镜超声和磁共振成像等。其他更具侵入性的程序包括内镜逆行胰胆管造影术,也可以进行组织活检。不幸的是,使用这些方法的适应症是在患者出现症状之后,即疾病很可能在晚期。鉴于这种癌症相对罕见,因此不建议对一般人群进行该疾病筛查,因为它不具有成本效益。筛查高危人群,例如终生风险>10%–15%的人群,可能是可行的。
   目前临床上用于PC的唯一标记是碳水化合物抗原19.9,这是一种大约30年前发现的生物标记。CA19.9是一种唾液酸化的LewisA活性五糖,主要在PC患者血清中的粘蛋白表面检测到。尽管增加的CA19.9浓度与疾病的晚期有关,但它们也与良性和炎性疾病有关,例如阻塞性黄疸和胰腺炎,以及胃肠道系统的其他恶性肿瘤。CA19.9对早期疾病的诊断特异性和敏感性较低,并且在Lewis基因型阴性的人群中约有10%没有这种抗原,这突出了发现新的癌症生物标记物的必要性对于这种疾病。在此次问答中,我们与该领域的4位专家讨论PC的各个方面。这些方面包括风险因素,诊断程序,对新生物标志物的需求,当前疗法以及未来前景。
   是否有任何已知的遗传或环境危险因素可导致胰腺腺癌?是的。大多数风险因素,包括肥胖,糖尿病,幽门螺杆菌感染和男性,均具有中等风险。最大的环境危险因素是吸烟。PC发育的最大风险因素是遗传因素,包括已知遗传综合症的突变携带者,例如Peutz-Jeghers或家族性非典型多发性黑痣瘤,或家族中有2例或2例以上PC的个体,没有已知的突变,也称为“家庭PC”。慢性炎症似乎是PC的危险因素。遗传性胰腺炎患者以及慢性胰腺炎患者罹患PC的风险增加。其他危险因素包括吸烟,男性和老年。
   PC在老年人中更频繁地发展,并且男性中PC的发病率略高于女性。尽管这些性别和种族差异的根本原因尚不清楚,但非洲裔美国人的患病风险高于白人。吸烟和无烟烟草都明显与罹患PC的相对风险增加有关,是一种可以通过行为改变直接降低的危险因素。同样,与正常体重的人以及患有长期糖尿病和慢性胰腺炎的人相比,肥胖的人的风险增加。因此,避免吸烟和保持健康的体重可以减少患上这种特别致命的癌症的风险。其他因素,包括咖啡消费,大量饮酒,PC的家族史以及某些遗传综合症可能会增加PC的风险。这些遗传基因突变包括p16/CDKN2A9,PRSS1,BRCA2,STK11以及一些与DNA错配修复有关的基因,这些基因在遗传性非息肉病性结直肠癌中是有缺陷的,也称为Lynch综合征。
   PC是已建立的遗传性肿瘤实体,约占PC患者的3%–10%。其他因素可能是遗传性胰腺炎患者或BRCA2,p16或Peutz-Jeghers综合征的某些种系突变的患者。吸烟是与PC相关的另一个重要危险因素。即使原发肿瘤很小,PC也会早期传播。在大多数PC病例中,不可能识别出晚期的前体病变。一个例外是由粘液性囊性病变引起的PC病例的子集。我认为2个事实至关重要。首先,PC表现为侵袭性浸润性肿瘤生长,切除后经常残留病灶。因此,甚至有人将PC称为“系统性疾病”。其次,PC显示出对化学疗法的高抗性。其原因是强烈的去增生反应和罕见的肿瘤组织血管形成。这导致肿瘤组织内化学治疗剂的浓度不足。另外,PC细胞对细胞凋亡具有抗性。
   诊断为PC的患者生存不良主要归因于当治疗选择有限且基本为姑息治疗时,在局部晚期或转移阶段检测到该疾病。PC的症状可能比较模糊,例如背痛,或者被认为是其他轻微疾病,并且可能会延迟患者及时就医。一旦诊断出疾病,手术是最佳治疗选择,但这仅限于<20%的局部疾病患者。因此,对于大多数PC患者而言,化学疗法是唯一的治疗选择,但是这种疗法只能引起有限的治疗反应,这可能反映出肿瘤对细胞毒性药物的化学耐药性,PC患者通常表现为非特异性症状,在转诊至专门的诊断服务时会经历延迟,或者接受的影像学检查灵敏度不佳,无法识别小肿块。PC的预后很差,因为大多数患者在诊断时已经患有晚期疾病,只有20%的患者才可能进行根治性治疗。
   今天如何诊断PC?在大多数情况下,PC是通过腹部影像学诊断出来的。大多数时候,这包括腹部的CT扫描。内窥镜超声对于模棱两可的病例很有用,并且具有能够通过细针抽吸获得组织诊断的优点。诊断的第一步应该始终是腹部超声检查。超声检查是一种快速有效的影像学检查手段,可以证实对PC的怀疑并诊断肝转移。但是,德国诊断的金标准是腹部CT或MRI磁共振胰胆管造影。尽管内窥镜超声检查也是有效的,但它主要在专门的中心进行,因此对许多患者不可用。如稍后所述,当怀疑有癌症时,肿瘤标记物也有帮助。
   除了获得患者的病史外,如果癌症已经扩散到这些器官,对腹部进行的身体检查可能会发现胆管堵塞或肝脏肿大导致胆囊肿大。胰腺的大部分腹膜后位置阻止其直接触及肿块。对于怀疑患有胰腺恶性肿瘤的患者,可以使用腹部超声检查,超声内窥镜检查,ERCP,MRI或CT扫描进行影像学检查,以识别胰腺病变和扩张的导管。明确的诊断通常取决于组织活检的病理检查。对于有可疑体征的患者,可使用影像学技术进行诊断,包括:经皮超声,CT扫描,MRI和内窥镜超声。
   筛查普通人群是发现早期和可能治愈的疾病的有效方法吗?如果没有,为什么?应该筛选谁?由于PC的发病率较低,因此无法筛查这种癌症的总体人群。对于那些一生中至少有10%发生PC风险增加的患者,应保留监护。目前,这仅包括那些具有PC发育遗传倾向的患者。PC在德国的发病率相对较低,约为每10万人中有6例。即使在10万人口中肿瘤标记物具有100%的敏感性和99%的特异性,也将有1006项阳性测试,其中只有6项为真阳性,其余1000项为假阳性。可以通过选择PC发生率较高的亚组来避免此问题,例如具有危险因素或胰腺病变的患者。
   由于缺乏检测PC的敏感且特异的生物标志物,因此没有成本有效的方法来筛查一般人群。罹患PC的风险增加的患者-具有遗传因素或遗传综合征的患者可能是PC筛查和监测的候选人。这可能包括对与PC或影像学研究风险增加相关的突变进行基因检测。最近的证据还表明,患有新发糖尿病的年龄较大的个体罹患PC的风险增加,因此也应考虑进行进一步筛查。可以使用PC筛查程序,但是由于发病率相对较低,因此目前的工作仅集中在仅对发生这种疾病的高风险患者进行早期检测。
   目前临床上如何使用这种疾病的生物标志物?准则建议什么?它们对疾病结局有什么影响吗?您会定期使用它们吗?除胰腺的囊性肿瘤外,用于PC的唯一可商购获得的生物标志物是CA19.9。据我所知,CA19.9尚未纳入任何正式指南中,但许多专家建议监测CA19.9的浓度可作为对治疗反应的标志,或者浓度的急剧升高可能反映出患者的肿瘤无法切除。CA19.9浓度在PC筛查中没有作用。在过去的20年中,对18种以上的肿瘤标志物进行了临床测试。但是,只有CA19.9具有足够的敏感性和特异性。德国S3指南“外分泌胰腺癌”推荐CA19.9用于胰腺病变的鉴别诊断以及切除后或化疗期间的随访。CA19.9似乎与肿瘤负荷有关。CA19.9较高的患者建议进行腹腔镜检查,以在切除肿瘤之前排除腹膜转移。在我们部门,通常使用CA19.9。当怀疑患有癌症时,对已知的慢性胰腺炎患者特别有用。
   目前,血清CA19.9是美国食品和药物管理局批准的临床上唯一用于PC管理的生物标志物。血清CA19.9浓度通常用于监测PC治疗期间的肿瘤复发或进展。CA19.9还可用作怀疑患有PC的有症状患者的初步诊断工具,但仅作为更有意义的影像学研究的前身。其他血清抗原也用于监测对治疗或疾病负担的反应,但未经FDA批准用于PC。由于它们无法在早期,可治疗的阶段检测到PC,并且当前PC治疗方案的整体疗效较差,因此这些生物标记物并未显着影响该疾病的总体疗效。CA19.9是当今临床实践中选择的肿瘤标志物。使用CA19.9的主要问题是其特异性,范围从60%到90%。此外,在几种良性疾病中,尤其是在黄疸中,CA19.9可能达到1000U/mL,可能会观察到异常水平。
   欧洲肿瘤标记物小组认为CA19.9的诊断价值极低,尤其是在疾病的早期阶段,但是这种生物标记物可能是放射学方法的辅助手段,主要是在没有黄疸的情况下。国家综合癌症网络建议,CA19.9的结果可用于区分炎症性胰腺疾病和胰腺腺瘤患者,尽管阴性并不排除恶性肿瘤和假阳性的患者。黄疸需要考虑在内。建议CA19.9的系列测定可与影像技术一起用于评估治疗反应,尤其是在姑息治疗的情况下。美国临床肿瘤学会认为,没有足够的数据推荐常规使用肿瘤标志物来评估对治疗的反应,但是对于晚期或转移性病例,可以在治疗开始时确定肿瘤标志物的水平,每1到3次即可确定肿瘤标志物的水平。治疗期间数月。检测到CA19.9升高表明进展,然后应通过其他技术确认。我们正在使用CA19.9来辅助诊断可疑PC征象。我们使用不同的临界值作为怀疑标准:无肝病患者>100U/mL,肝病患者>300U/mL,黄疸患者>1000U/mL。CA19.9也可用于胰腺PC和神经内分泌肿瘤,良性肿瘤或导管内乳头状粘液性肿瘤的鉴别诊断。
   是否正在开发新的和改进的生物标志物?可以使用另一套生物标记物,通过侵入性更高或费用更高的研究来鉴定将从PC的积极评估中受益的患者。生物标志物的初步商业应用包括有症状患者的诊断性生物标志物和可用于更好地靶向治疗的生物标志物。关于后两种应用,有很多积极的研究。获得便宜而可靠的肿瘤标记物将很方便。使用“完美”的肿瘤标记物,可以筛查正常人群,并且可以在可切除的阶段诊断出更多的患者,从而延长了许多患者的生存期。希望很快会找到这样的候选人。已采用多种技术来鉴定可将恶性疾病与良性胰腺疾病或正常组织区分开的标记物,包括但不限于蛋白质,mRNA,DNA,microRNA和来自组织,血清和胰液的代谢产物的概况分析,以及囊肿。尽管这些研究已经产生了许多有趣的候选标记,但目前尚无一种有效的候选标记可用于临床。生物标志物发现的有限进展令人失望,但是随着组装具有比单个标志物具有更高性能的生物标志物组,前景可能会有所改善。正在开发新技术来量化复杂生物样品中的多个目标,这将加快鉴定,目前用于验证大多数血清蛋白生物标志物的“一种标志物,一种测定法”范式对生物标志物组的定量和验证。同样,以前的生物标志物研究通常将注意力集中在确定总体蛋白质或mRNA水平的变化上,而没有研究蛋白质或mRNA结构。
   现在,研究人员正在深入研究这些结构变异,并发现诱人的新发现。可以想象,一种针对PC的特异性而灵敏的检测方法可能包括测定一组血清蛋白和代谢产物的水平,这似乎是不合理的。结合检测其他血清蛋白的特定糖基化模式。在不同的生物标记物发现平台之间定义这种复杂的诊断模式可能是一项艰巨的任务,但可能会提供临床上最有用的结果。寻找易于检测,具有高敏感性和特异性,对早期诊断和肿瘤可切除性具有指导意义的新肿瘤标志很重要。因此,理想的标记物应该在血液,粪便或胆汁中是可识别的,尽管最后一个标记物较难获得。据我所知,没有任何具有这些特征的新肿瘤标志物。但是,不同的研究报告了microRNA谱图,这些谱图可用于早期诊断细针活检的PC。
   全基因组测序是否对疾病的发病机理或进展有启发作用?例如,是否有任何已知的途径干扰该疾病?对PC的分子生物学知之甚多。琼斯及其同事的一项具有里程碑意义的研究表明,在至少70%测序的肿瘤中,12种细胞信号传导途径和过程中至少有1个基因发生了遗传改变。但是,目前,全基因组测序的临床效果有限。全基因组测序为高通量基因表达分析打开了大门。我们使用这种技术来鉴定PC细胞凋亡途径中的缺陷。进行一项非常有趣的研究。通过全面的遗传分析,可以确定PC中不同的核心信号通路,从而使人们对肿瘤的病理生理学有了更好的了解。但是,最新数据表明致癌作用不仅取决于细胞内突变。基于组织的癌变理论,例如我们的“反馈模型”,假设基质细胞在PC的恶性转化中起很大作用,因此使这一过程变得更加复杂。
   最近对患者肿瘤进行全基因组和全外显子测序的努力,为人们了解PC发育过程中改变的细胞信号通路提供了宝贵的见识。除了先前已被确认在PC中发生突变的4个基因外,已经鉴定出存在于大多数检查的癌症中的其他基因突变。负责这些遗传改变的基因可被分配到一组12个细胞信号传导途径,包括G的调节1/G小号细胞周期转换和通过KRAS,转化生长因子B,刺猬蛋白,整联蛋白,c-junN末端激酶和Wnt/Notch途径的信号转导。特别值得注意的是,尽管大多数肿瘤在这些信号传导途径中都具有功能障碍,但是在这些途径中突变的精确基因在各个肿瘤之间差异很大。这应该有助于开发新的治疗方法,以破坏这些异常调节途径的整体功能,而不是抑制特定分子的活性。路径上的组件。
   即将出现有希望的新疗法或其他发展吗?使用患者自身的肿瘤个性化PC治疗方法可能是一种有前途的方法。我们对PC干细胞的日益了解以及免疫应答的作用是另外两个值得进一步研究的领域。如上所述,肿瘤基质的减毒反应会阻碍肿瘤灌注,从而阻碍化学疗法的积累。在我看来,一种非常有前途的方法是对抗刺猬抑制剂引起的增生反应的发展。然而,最近使用这些刺猬抑制剂的临床研究令人失望。现已将由奥沙利铂,伊立替康,氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成的联合化疗方案用于转移性疾病患者。生存期为11个月,缓解率为31%,优于吉西他滨。但是,这对患者来说是一个非常苛刻的方案,其意图仍然是姑息治疗。到目前为止,似乎没有适用于PC的魔术子弹。
   随着全基因组/外显子组测序技术发展成为以经济高效的方式实现个性化患者基因组测序的平台,个性化医学的潜力可能得到实现。对于患有局部晚期或转移性疾病的患者,靶向治疗策略可以通过其突变特征来指导,以便仅在功能障碍的患者中采用特定治疗药物的靶标。类似地,对于具有潜在可切除疾病的患者,手术评估可能包括确定选择具有低复发风险和较高生存率的患者的突变。许多联合疗法正在接受检查,既可以作为局部晚期和转移性疾病的主要疗法,也可以作为标准化疗方案失败后的疗法,或者作为新辅助疗法。这些研究药物中的某些靶向已被发现在PC中异常调节的信号通路。这些试验的成功可能部分取决于患者群体或药物是否靶向信号传导通路的下游介质,从而不管哪个上游成分被突变,它都会破坏功能障碍的信号传导。
   随着我们对胰腺肿瘤微环境的理解得到改善,越来越明显的是,仅设计针对肿瘤本身的新疗法可能不足以治疗PC。除通过吉西他滨靶向肿瘤细胞外,旨在通过靶向基质来改善向肿瘤的药物递送的最新研究已引发了令人鼓舞的结果。类似地,消除快速分裂的肿瘤细胞可能导致肿瘤减灭,但可能留下具有自我更新能力和不对称分裂能力的专门癌细胞。这些推定的癌症干细胞将因此导致肿瘤复发。因此,它们已成为开发新型疗法的目标。PC中的治疗选择仍然有限。但是,对于可切除肿瘤的患者,有新的药物和新的有希望的策略作为辅助化疗使5年生存率翻了一番,从单纯手术的10%增至25%。新辅助放化疗可能会降低可切除的边缘性疾病的发病率并使切除成为可能,这可能会带来生存益处。通过更广泛,更无创的手术技术改善胰腺癌切除术的管理,已经增加可以进行有效手术治疗的患者人数。

 
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  由著名肿瘤医学家、首届“国之名医—卓越建树奖”获得者夏廷毅教授担任医学总顾问;著名放射肿瘤物理学家、中国肿瘤放疗事业特殊贡献奖获得者张红志教授担任物理技术总顾问,领率国家一大批肿瘤放疗专家和物理师组建专业团队,聚焦精准放疗,整合多学科资源,通过专家下沉基层开展医疗技术服务,助推肿瘤精准放射医学产、学、研、用全链条一体化发展,全面提高全国各地肿瘤病人精准放疗可及性和综合治疗水平,最大限度满足肿瘤患者就地就近享受高水准、高质量人性化诊疗服务。
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