胰腺癌
 
胰腺癌
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胰腺癌知识  

射频消融在胰腺癌中的应用

  胰腺导管腺癌仍然是最致命的癌症形式之一,与其他实体器官恶性肿瘤相比,在过去的几十年中,存活率没有明显改善。根治性手术仍然是唯一的治疗选择。但是,只有15%的患者适合在就诊时进行手术切除,并且患有III和IV期无法切除的疾病且接受化疗的患者的中位生存期分别为11.4和6个月。达到包括血管切除和重建在内的负切缘的外科手术技术的进步,使边缘可动手术患者获得类似的优势,尽管这些患者的局限性在于无血管介入且中位生存期为18个月的患者。尽管进行根治性手术,即使进行R0切除,肿瘤的生物学也会影响生存。在ESPAC-4试验发表后,吉西他滨和卡培他滨的辅助治疗应被视为可切除疾病的金标准;然而,对于大多数中位生存期为28个月的患者而言,其预后仍然很差。尽管最近对于将新辅助药物FOLFIRINOX用于降低边缘可切除患者的治疗方法感到兴奋,但生存数据证实PDAC对目前可用的化疗药物具有相对的抗药性。迫切需要对这种侵袭性疾病进行有效全身治疗的需求。
   在黑色素瘤和肺癌中令人印象深刻的反应和生存结果发表后,对免疫治疗的关注再次引起关注。不幸的是,在胰腺癌中使用带有程序性细胞死亡蛋白1抗体和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4抗体的检查点抑制剂一直令人失望。这部分归因于缺少效应子CD8+T细胞和CD103+树突状细胞以及过量的骨髓来源的抑制细胞。因此,问题是为什么检查点抑制剂在某些实体器官恶性肿瘤中比其他方法更有效。胰腺癌微环境的主要特征是它是高度免疫抑制的,仅具有有限的新抗原呈递能力。肿瘤和相关的基质细胞会通过凋亡,功能障碍和无效靶向中止T细胞反应。因此,简单地通过检查点抑制剂募集更多的T细胞在这种肿瘤微环境中显得相对无效。倾斜患者的免疫平衡可以通过多种方式来完成,包括使用疫苗,例如GVAX,该疫苗由经过基因修饰以分泌细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的患者特异性胰腺癌细胞组成可以诱导免疫刺激并具有抗肿瘤作用。
   射频消融已被确定为诱导抗原呈递细胞浸润并增强全身性抗肿瘤T细胞免疫应答和肿瘤消退的有前途的机制。热消融后出现明显的局部炎症反应,并伴有密集的T细胞浸润,数据表明,RFA引起的热休克递送和大量坏死细胞死亡会导致免疫激活和其他隐性抗原的呈递,从而诱导肿瘤特异性T-cell反应。已经成功地探索RFA在PDAC中的使用,并以可接受的安全性对生存率产生积极影响。在将RFA应用于剖腹手术中不能手术的PDAC然后旁路的小系列研究中,观察到RFA可以实现大肿瘤的局部控制和小肿瘤的消退,从而对生存率和生活质量带来益处。III期无法切除的局部晚期胰腺癌的进一步数据显示,RFA后的中位生存期为20到33个月。最近已经证明,使用经皮和内镜超声途径将RFA应用于胰腺具有相似的临床结果是可行的。此外,RFA在内镜下应用PDAC并伴有胆道梗阻,然后插入金属支架并疏通闭塞的支架时,已显示出生存获益。
   尽管RFA调节适应性免疫和先天性免疫,但其响应可能不足以诱导肿瘤的完全破坏并提供持久的作用。因此,RFA和免疫调节药物的组合在实体瘤的治疗中可能是有效的。PDAC中的微环境尤其重要,参与免疫抑制抗肿瘤活性的巨噬细胞,髓样抑制细胞和调节性T细胞。已经显示出PDAC与增加的Tregs和灭活的效应T细胞有关。最近已经证明,PDAC中的RFA导致IL-6促炎趋化因子的早期显着增加,而缺乏免疫抑制淋巴细胞,单核细胞和浆细胞样树突状细胞的激活。观察发现,在十例局部晚期PDAC患者中,即使在开放消融后几周,适应性反应也会普遍激活,免疫抑制也会降低。总之,从概念上讲,RFA与免疫疗法的结合代表我们尚无法克服的新型恶性攻击角度。
   北欧国家50年停滞的生存率最好地说明胰腺癌治疗缺乏改善的趋势。这可能可以推断到西方世界的所有其他国家。免疫疗法正在单独或组合用于胰腺癌的临床试验中。但是,这些方法在胰腺癌中的成功仍然有限。检查点抑制剂靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1是低效的,因为单一疗法在未选择的胰腺癌患者。只有1%的胰腺肿瘤显示微卫星不稳定性或错配修复缺陷似乎受益于治疗。其他免疫疗法,诸如基于树突细胞的疫苗,嵌合抗原受体的T细胞和溶瘤病毒也已经进行评价,但成功有限。有几种潜在的机制导致胰腺癌缺乏免疫疗法的益处。一个重要因素是差的肿瘤抗原性。这部分与平均45个体细胞突变的胰腺癌低突变率有关,这会影响新抗原的产生和免疫识别。相比之下,黑色素瘤具有大约135个体细胞突变。新抗原负担和质量是肿瘤免疫原性的主要决定因素,并可以解释检查点抑制剂在黑色素瘤中的成功。胰腺癌的另一个独特特征是增生,免疫抑制和低氧的微环境。胰腺肿瘤微环境包括与癌症相关的成纤维细胞,内皮细胞,细胞外基质蛋白和免疫抑制细胞,包括髓样来源的抑制细胞,Treg和与肿瘤相关的巨噬细胞,缺乏效应性T细胞。
   一种提高免疫疗法有效性的解决方案可能依赖于增强胰腺肿瘤细胞的免疫原性。抗原呈递机制的下调已被确立为逃避免疫的重要机制,并在胰腺癌中被观察到。表观遗传机制似乎是MHC-1下调的基础,损害肿瘤细胞从肿瘤抗原产生肽的能力,该抗原可以被加工并呈递给相关的T细胞。恢复或与胰腺肿瘤细胞的MHC-I呈递途径的干扰可因此开放机会增加抗原性和响应性免疫检查点封锁。此外,可能需要将免疫疗法与通过重新编程肿瘤脉管系统和免疫区室对肿瘤微环境敏感的药物联合使用。这些包括骨髓来源的抑制细胞和Treg,以克服微环境诱导的治疗抗性并增强抗肿瘤免疫活性。重要的是,开发免疫疗法反应的预测性生物标志物以实现精确疗法的需求尚未得到满足。胰腺癌的最新分子分类表明,至少从理论上讲,在患者亚组中使用免疫疗法的可能性。已经描述一种免疫原性亚型,在获得性免疫抑制中涉及免疫网络的上调。胰腺癌免疫原性亚型的进一步表征显示,PD-L1+/CD8高患者的亚群中,抑制PD-1途径可能会增强CD8+T细胞反应并改善生存率。可能需要组合评估其他预测变量,以生成单独的免疫谱。这些因素包括肿瘤突变负担,拷贝数变异,人类白细胞抗原类多样性,T细胞所有组成成分,TGF-B的表达与肿瘤微生物。
   癌症免疫疗法的未来可能会受益于计算模型和生物技术的创新。一种选择是整合分子数据集和机器学习算法。例如,将机器学习应用于从黑色素瘤肿瘤中的突变大规模平行测序中产生的分子数据,以预测那些与HLA分子具有高亲和力的突变肽。使用这种方法,可以产生针对预期的新抗原的免疫原性疫苗。结果显示,接种疫苗的黑色素瘤患者中有6名中的4名在接种疫苗后2年没有复发,而2名进行性疾病的患者接受了抗PD-1治疗并显示出完全的肿瘤消退。另一种选择是利用新颖的方法来优化药物的递送和靶向。许多实体瘤的特征是“渗漏”的脉管系统和大量的细胞外基质蛋白,例如胶原蛋白。已显示缀合至胶原结合结构域并融合至IL-2的免疫检查点抑制剂可有效靶向肿瘤,增强治疗效果并改善肿瘤微环境中的免疫激活。此外,纳米技术可以通过增强生物分布并扩展局部药物的释放来改善免疫疗法的时空释放。例如,已经产生对MMP-2敏感,携带光敏剂并与PD-L1抗体偶联的纳米颗粒。这些纳米颗粒积聚在肿瘤部位,从而触发抗体的释放。近红外辐射激活光敏剂以产生活性氧,从而使癌细胞对PD-L1阻断敏感。
   最后,分子成像可能很重要,以便可视化组织内的免疫治疗靶标,改善患者选择和监测治疗。Immuno-PET是一种非侵入性方法,将正电子发射断层扫描与放射性标记的抗体,蛋白质或肽结合起来以绘制细胞表面分子靶标。正在进行一些临床试验,以确定免疫PET监测免疫治疗反应的益处。在临床前环境中,已经开发出了新颖的成像模型,例如使用纳米粒子同时可视化多个免疫靶标。需要更多的研究来将这些诊断方法转化为临床环境。总之,迄今为止,胰腺癌的免疫治疗干预几乎没有成功。可能解释缺乏功效的一般限制包括免疫原性差,免疫抑制性强的微环境和缺乏可靠的分层生物标志物。越来越多的临床可用免疫治疗剂正在开辟新途径,以利用免疫系统对抗胰腺肿瘤。通过对肿瘤细胞及其微环境进行重新编程以进行免疫治疗以及开发预测性生物标志物模型和分子成像的方法可能获得改善,以实现精确治疗并克服耐药性。

 
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  由著名肿瘤医学家、首届“国之名医—卓越建树奖”获得者夏廷毅教授担任医学总顾问;著名放射肿瘤物理学家、中国肿瘤放疗事业特殊贡献奖获得者张红志教授担任物理技术总顾问,领率国家一大批肿瘤放疗专家和物理师组建专业团队,聚焦精准放疗,整合多学科资源,通过专家下沉基层开展医疗技术服务,助推肿瘤精准放射医学产、学、研、用全链条一体化发展,全面提高全国各地肿瘤病人精准放疗可及性和综合治疗水平,最大限度满足肿瘤患者就地就近享受高水准、高质量人性化诊疗服务。
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