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胰腺癌知识  

胰腺癌的血管生成

  胰腺癌是最具有破坏性的恶性肿瘤之一,在美国所有癌症死亡原因中排名第四。在2018年,估计将有55,440例新的胰腺癌病例和44,330例与胰腺癌相关的死亡。尽管手术切除,化学疗法和放化疗的广泛应用,胰腺癌患者的长期预后仍然很差,中位生存时间<6个月,5年生存率<5%。此外,预计到2030年,胰腺癌将超过前列腺癌,乳腺癌和结直肠癌,成为癌症死亡的第二大主要原因。根据不同的组织起源,胰腺癌可分为两种主要类型:源自胰腺导管上皮的胰腺癌和非源自胰腺导管上皮的胰腺癌。前者主要指胰腺导管腺癌及其变体,包括腺鳞癌,胶体癌,印戒癌,未分化癌和具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌。它们占所有胰腺肿瘤的85%以上,在本综述中我们主要强调这一点。后一种类型包括腺泡细胞癌,浆液性囊腺癌,粘液性囊腺癌,导管内乳头状粘液癌,胰腺母细胞瘤和实体假乳头状癌。
   PDAC是一种产生粘液的腺体形成性肿瘤,很容易侵入淋巴血管系统,并转移到肝脏等器官。PDAC的主要病理特征是由强烈的异型增生反应引起的纤维化基质大量沉积。这会引起PDAC的间质压升高,并不可避免地压迫基质中的血管,从而使PDAC的血管和缺氧微环境低下。此外,血管压迫会抑制药物的有效渗透和吸收,导致传统的化学疗法在PDAC治疗中缺乏效率。但是,胰岛素瘤是胰腺神经内分泌肿瘤的主要类型。PNETs来自成熟的胰腺内分泌细胞或能在胰腺中分化为内分泌细胞的多能干细胞。与PDAC不同,PNETs具有密集的脉管系统和促血管生成因子的过表达。这种增强的血管性与PNET的攻击行为有关,并使其更易于接受血管靶向治疗。在接受血管靶向药物的PNET患者中,观察到了高响应率和疾病控制,这提示可能对胰腺癌进行治疗。
   血管生成是新毛细血管从已存在的血管中生长的过程,对于包括胰腺癌在内的许多实体瘤的生长和转移都是必不可少的。当促血管生成分子优先于抗血管生成分子时,就会激活血管生成。在已经确定的促血管生成分子中,血管内皮生长因子A被认为是调节病理性血管生长和维持的关键介质。VEGF-A充当血管内皮细胞的促分裂原,并调节内皮细胞的存活。它也是血管通透性的有效诱导剂,并且可以增强骨髓来源的内皮前体细胞的动员。VEGF-A通过与血管内皮生长因子受体1和2以及它们的共受体Neuropilin-1和2相互作用来介导其促血管生成作用。尽管VEGFR-1与VEGF-A的结合亲和力高10倍,但其随后的促进血管生成的激酶活性却低于VEGFR-2。VEGF-B和胎盘生长因子也是均与VEGFR-1结合的VEGF家族成员。在大多数组织中诱导血管生成的能力很弱。它更多的是作为生存因子,而不是促血管生成因子。然而,PGF促进多种组织中更强的血管生成反应。这有点令人困惑,因为两种生长因子都与相同类型的受体相互作用。这些生长因子在肿瘤血管生成和进展中的特定作用仍有待验证。VEGF-C和VEGF-D通过与VEGFR-3结合,优先介导淋巴管生成,而不是血管生成。与其他VEGF家族成员相比,它们在肿瘤血管形成中的作用受到了较少的关注。由于新血管形成与恶性肿瘤的侵袭性有关,因此通过抑制血管生成来延迟肿瘤的生长和转移是合理的。抗VEGF治疗的结肠直肠癌和其他肿瘤类型的成功提供此抗血管生成策略的在胰腺癌的治疗中的应用。本文回顾当前对胰腺癌血管生成的了解,并进一步提出一些有希望的抗血管生成治疗靶标。
   发芽的血管生成是普遍存在的血管形成机制,其中发芽从先前存在的血管中产生并伸长形成新的血管。这是包括胰腺癌在内的大多数癌症发展的共同特征。在发芽血管生成中已经认识到两种基本细胞类型,即尖细胞和茎细胞。尖端细胞位于血管的最前沿,并通过其运动性丝状伪足在微环境中导航血管生成刺激。茎细胞在顶端细胞后排列并以高速率增殖,由此发芽分支被拉长并开始内腔化过程。提示细胞和茎细胞的分化受到VEGF-A和Notch信号的严格控制。如上所述,VEGF-A以不同的亲和力与VEGFR-1和VEGFR-2结合,并且这两种受体在促进血管生成方面表现出不同的能力。因此,不同的内皮细胞通过改变它们的VEGFR-1和VEGFR-2的相对表达来动态竞争末端细胞的位置。一旦选择尖端细胞,它就会上调Delta-like配体4的表达,该蛋白与相邻内皮细胞中的Notch受体结合,并抑制它们成为新的尖端细胞的潜力。当来自两个不同芽的尖端细胞相遇时,它们通过丝状伪足和吻合口相互通讯,形成一个新的血管分支。机械力在促进发芽血管生成中很重要。流体剪切应力是调节血管新生的关键参数,需要连续的血流以防止已经形成的血管缩回。
   肿瘤新血管形成不仅通过发芽血管生成而发生,而且还通过称为肠套叠性血管生成的另一种方式发生。肠套叠血管生成的典型特征是管腔内支柱的形成。已经阐明管腔内柱形成的可能机理,该机理由四个主要步骤组成。来自相对血管壁的内皮细胞彼此接触并形成腔内内皮桥。桥状内皮细胞腔外侧的基底膜局部降解,附近的胶原束粘附在内皮细胞上。胶原束延伸并到达内腔的另一侧。周细胞和成肌纤维细胞迁移到胶原蛋白柱中并产生结缔组织,从而促进该柱的成熟。遵循这四个步骤,支柱的周长增加,最后将最初的血管形状分成两个新的血管。该过程主要不依赖于内皮细胞增殖,因此是产生新血管和增加微血管密度的快速机制。一些研究已经报道从后抗血管生成治疗或放射治疗发芽到套叠血管发生的开关,其可表示肿瘤微环境胁迫下的血管形成一个动态调整。用发芽血管生成,血液动力学力,例如血流增加,剪切应力类似,在套叠的触发血管生成发挥关键作用的。然而,迄今为止,对该过程涉及的潜在分子机理了解甚少。VEGF-A是目前最能描述的促血管生成生长因子,它的过表达已证明可促进肠套叠而不是在骨骼肌中发芽血管生成。此外,Notch信号似乎是肠套叠血管生成的负调节剂,因为两个实验共同表明,这种信号的破坏主要通过肠套叠血管生成来诱导脉管系统的快速增强。
   除了发芽和肠套叠血管生成之外,在胰腺癌中还描述一些非血管生成类型的血管形成。例如,血管选择是一种机制,其中肿瘤细胞通过劫持并沿着宿主器官先前存在的脉管系统移动而获得血液供应。这种机制经常发生在血管丰富的器官如脑和肝。使用RIP1-TAG2胰腺神经内分泌肿瘤小鼠模型,发现抗血管生成治疗难治的肿瘤包含血管,血管周围有大量a-平滑肌肌动蛋白阳性周细胞。这种血管的亚型很可能是来自于被选择的血管,因为它们主要在肿瘤/正常胰腺边界上观察到。据我们所知,这是唯一调查胰腺肿瘤中血管联用状态的报告。近年来,血管共选择已被证明是在肿瘤中,不论其起源的不同的转移病灶一个普遍机制,它介导抵抗常规的抗血管生成疗法。这部分地解释为什么抗血管生成疗法不如我们先前预期的那样有益,并强调了在癌症治疗中联合抑制血管生成和血管共存选择的必要性。
   VM是肿瘤血管形成的另一种非血管生成方式。与经典的内皮依赖性血管生成不同,VM是指高度侵袭性且基因失调的癌细胞可模仿内皮细胞,并因其高可塑性而直接形成血管样流体传导通道。VM最初是在黑素瘤研究报告引入,并随后在不同的肿瘤类型中检测到。胰腺癌中VM的过表达与肿瘤分化不良,临床晚期,淋巴结转移有关,并且是预后不良的预兆。已经鉴定出几种促进VM的分子,其中VE-钙粘着蛋白是最重要的。它是在内皮细胞中特异性表达的黏附分子,在VM中起积极作用。将人参皂甙Rg3给予胰腺癌裸鼠异种移植物,导致VE-钙黏着蛋白下调并显着减少VM形成。证明高转移性黑色素瘤细胞可以在三维I型胶原蛋白凝胶上形成血管生成样网络,并且这种作用可以通过galectin-3沉默技术来抑制,这表明galectin-3有助于黑色素瘤的侵袭性表型。部分通过介导肿瘤VM。以类似的方式,另一项研究表明,在体外3DI型胶原凝胶和体内黑素瘤异位小鼠模型中,当黑素瘤细胞暴露于高浓度的染料木黄酮时,形成VM的能力均被显着抑制。作者还证明了金雀异黄素通过下调VE-钙黏着蛋白来抑制VM的形成。由于VM可以被不同的药物抑制,因此这些药物的临床应用可能对进一步开发有效的抗胰腺癌治疗具有潜在价值。
   尽管大多数肿瘤通过喷出血管生成或肠套叠血管生成新的微血管,但已有证据表明血管生成也有助于肿瘤的生长。血管生成是指骨髓来源的内皮祖细胞介导的新血管的自发形成。在胰腺癌中,已发现EPCs集中在癌组织内,比正常胰腺高约26倍。此外,EPC计数与胰腺癌患者不良预后的增加风险密切相关,因为与EPC计数正常的患者相比,EPC计数高的患者生存期明显缩短。EPC的动员,迁移和分化是涉及不同分子途径的复杂事件。胰腺癌细胞释放的促血管生成因子可以将循环的EPC吸引到肿瘤部位,并指导其分化为内皮细胞,而内皮细胞是新形成血管的关键组成部分,从而支持肿瘤的生长和远处转移。源自胰腺癌细胞的SonicHedgehog还通过增加血管生成素1,基质细胞衍生因子1和胰岛素的表达来增强EPC的迁移和促血管生成功能样生长因子-1。此外,CXC趋化因子受体2信号在促进胰腺癌中EPC介导的血管生成和随后的肿瘤生长中很重要,因为一项研究表明,在带有胰腺肿瘤的CXCR2基因敲除小鼠模型中,血管生成显着减少了。上述研究共同证明,在不同促血管生成信号的刺激下,EPC位于肿瘤区域,并通过血管生成促进肿瘤发展。EPCs的血管生成肿瘤部位的归巢特异性使它们成为抑制肿瘤内血管生成的潜在抗肿瘤治疗靶标。
   MVD的测量是定量肿瘤血管生成的既定方法。关于胰腺癌,高水平的肿瘤微血管密度与较大的肿瘤大小,淋巴结和远处转移,较差的肿瘤分化的更高的频率,并且更R0切除失败有关。MVD分析表明,由于两种原因,微血管在胰腺癌中分布不均。首先,胰腺癌的不同亚型中的MVD是异质的。他们检查两种类型的胰腺癌,即胰头癌和壶腹周围癌,并发现与胰头癌相比,壶腹周围癌的MVD更高。作者将此差异归因于两种肿瘤的不同干细胞起源。这反映了胰腺癌的两种亚型在多大程度上依赖血管生成来生长。这并不奇怪,因为弥漫型胃癌的血管生成依赖性低于肠胃型。另一方面,即使在特定类型的胰腺癌中,也存在血管分布的异质性。通过数字显微成像和计算机分析,结果表明,胰腺腺癌的肿瘤内MVD明显高于癌旁区域和正常胰腺组织。此外,与正常胰腺组织相比,肿瘤周围组织的MVD更高。这种现象支持在中心肿瘤中存在活跃的血管生成过程,并且肿瘤随后可能会扩展其对周围组织的影响。观察到近肿瘤基质是血管不足的,而与胰腺间质隔室相比,肿瘤周围的正常胰腺是高血管的。他们还建议星状细胞在调节胰腺癌微血管分布的空间异质性中起关键作用。在主动脉环血管生成测定法和3D有机型培养物中,作者证明了活化星状细胞具有促血管生成功能,并且胰腺癌细胞具有显着的抗血管生成作用。此外,胶原蛋白浓度的增加可能会损害血管新芽的形成并压缩微血管。因此,作者认为,在并发肿瘤区域,癌细胞诱导的抗血管生成信号和致密的细胞外基质的沉积均有助于其血管功能减退。然而,在邻近基质周围肿瘤的正常胰腺中,活化的星状细胞通过不同的分子机制促进血管生成,其中可能包括VEGF和骨膜素的分泌,从而驱动更具侵略性的癌症行为。
   胰腺腺癌占胰腺癌的85%以上,其主要特征是发展为广泛性纤维化。异形增生导致基质压力异常升高,从而导致血管萎缩,表现为几乎完全没有大直径血管。与正常的胰腺组织相比,恶性胰腺肿瘤的血流减少了约60%。胰腺癌血液灌注不良同时会导致药物无法到达肿瘤部位,这大大限制了常规化学疗法的疗效。Shh是肿瘤细胞表达的一种可溶性配体,它向周围基质的成纤维细胞发出信号,并驱动胰腺癌形成独特的去肿瘤微环境。使用基因工程小鼠模型,Hedgehog信号抑制剂IPI-926的使用引起基质成分的急剧消耗,同时瘤内MVD和吉西他滨的瘤内浓度增加,导致疾病稳定。因此,抑制刺猬信号转导可以作为计划中针对增强有效药物递送的胰腺癌治疗计划中的新工具。
   使用厚切片免疫染色和3D结构成像。在晚期胰腺腺癌中发现了微脉管系统的特殊功能。他们注意到微血管基底表面有许多“毛状”突起,被称为“基底微绒毛”,长约3–41um,直径约0.8–1.2um,基底微绒毛在三个方面与正常微血管不同。首先,基底微绒毛不表达内皮细胞标记物CD31或尖端细胞标记物UNC5B,并且由于缺乏Ki-67染色而不能活跃增殖。另外,它们具有低水平的VEGFR-2磷酸化,表明它们可能不依赖于突出的VEGF-A/VEGFR-2信号传导途径来维持其生长。其次,基底微绒毛含有许多葡萄糖转运蛋白1阳性囊泡。一些长的突起可能横穿血管周围基质并与肿瘤上皮相连。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描证实,基底微绒毛丰富的区域与高糖摄取呈正相关。上述观察结果表明,基底微绒毛可以增强微血管和胰腺肿瘤细胞之间的葡萄糖运输,从而帮助肿瘤满足其高糖需求。第三,基底微绒毛仅存在于侵袭性和转移性胰腺肿瘤中,而不存在于正常胰腺或胰腺前体病变中。因此,在病理而非生理条件下,基底微绒毛的出现可能代表一种独特的现象。从这个角度来看,基底微绒毛增加额外的诊断价值,是胰腺癌治疗的有希望的治疗靶点。
   周细胞为建立正常的脉管系统起着重要的作用。它们调节通过直接细胞-细胞接触或旁分泌电路内皮细胞生长,并有助于微血管成熟,稳定化和重塑。因此,我们审查周细胞在维持MVI中必不可少的作用。如果MVD代表微血管的数量,则MVI可被视为微血管质量的标志。胰腺癌的肿瘤血管通常表现出低水平的周细胞覆盖率,即MVI受损。研究表明,增强胰腺肿瘤MVI是使肿瘤血管正常化和抑制肿瘤生长的关键机制。在胰腺腺癌的小鼠模型中,结果表明,血小板衍生生长因子BB的过表达是一种主要的同二聚体生长因子,参与刺激周细胞增殖和迁移,导致内皮细胞周周细胞覆盖率显着增加,肿瘤体积减少,总体生存率提高。还显示在胰腺腺癌和神经内分泌肿瘤模型中,周细胞覆盖率的增加与肿瘤灌注的增加和缺氧面积的减少相平行。此外,它还改善化学治疗药物的递送和疗效。以上研究共同证明,除了直接靶向内皮细胞介导的血管生成外,集中于肿瘤脉管系统的正常化是另一种有效的治疗方法,可为患者提供临床益处。阐明MVI与血管下胰腺癌和高血管肝细胞癌术后患者预后之间的关系。尽管灌注状态不同,但多变量分析显示相同的结论,即两种肿瘤类型中,高MVD和低MVI均可预示早期复发,不良转移和短生存期。因此,MVI可以为MVD提供重要的补充。在评估胰腺癌患者的预后时,应考虑肿瘤微血管的质量和数量。
   胰腺癌的血管生成是由遗传和表观遗传学改变以及其混沌微环境的不断演变引发的。多样的上游信号似乎集中在有限的转录因子集合上,这些转录因子随后将这些信号转导给各种下游效应子分子。从这个角度来看,靶向特定的转录因子可能比单独靶向上游或下游因子受益更多。在本节中,我们重点研究胰腺癌期间涉及血管生成的主要转录因子。NF-kB是一种普遍存在的转录因子,在多种生理和病理过程中起着至关重要的作用。失活的NF-kB驻留在细胞质中,并与它的两种抑制剂蛋白IkB-a和IkB-B结合。在上游刺激后,抑制剂蛋白被IkB激酶磷酸化,然后从NF-kB上解离,从而使NF-kB易位进入细胞核并激活其下游靶标。NF-kB信号传导异常在胰腺癌和有助于通过促进肿瘤细胞增殖,迁移,转移,抗凋亡作用,和上皮-间质转化激活其恶性表型。在过去的十年中,越来越多的证据表明NF-kB在胰腺肿瘤血管生成中起着重要作用。NF-kB的组成性激活可促进促血管生成因子和趋化因子配体8的分泌。G蛋白偶联受体GPR87的过表达与NF-kB信号通路的激活相关,后者通过刺激血管生成至少部分增强胰腺癌的侵袭性。一些研究也表明,NF-kB信号传导的堵塞,主要通过抑制IkB的磷酸化,显著减少的血管生成有关的因子的表达,并且因此,抑制微血管的形成。特别是,阻断NF-kB是增强对吉西他滨反应的有效方法。因此,抑制NF-kB信号传导可以改善胰腺癌的抗肿瘤和抗血管生成疗法的联合作用。
   Sp属于Sp/Krupel样因子家族,其特征在于在C末端和具有转录调控基序的可变N末端存在三个高度保守的DNA结合锌指结构域。Sp可以分为四个子类型,包括Sp1,Sp2,Sp3和Sp4。所有的Sp2但被认为是在肿瘤血管生成必不可少。使用RNA干扰技术,结果表明,Sp1和Sp3是胰腺癌细胞中VEGF-A启动子构建体反式激活所必需的。此外,他们还证明Sp4与Sp1和Sp3协同相互作用以激活该过程。因为VEGF介导的血管生成的出现通过结合到特定的受体,两项研究表明,SP可能通过结合到它们的启动子的富含GC的区域上调VEGFR-1和VEGFR-2的表达。除直接调节血管生成相关因子外,Sp还调节环氧合酶2的表达,环氧合酶2是一种常与慢性炎症和各种恶性肿瘤有关的关键酶。Sp的抑制导致COX2水平降低,可通过下调VEGF-A进一步抑制血管生成,进一步暗示胰腺癌Sp和VEGF-A之间的间接调节机制。上述观察结果表明通过抑制Sp的活性在胰腺癌中进行抗血管生成治疗是可能的。事实上,一些药物,塞来昔布等,托芬那酸,和光神霉素,有效地抑制在SP在体外不同和体内研究。
   另一个主要的转录因子,有助于肿瘤血管生成是STAT3,这是通过磷酸化而活化的保守酪氨酸残基通过上游激酶如JAK2和c-Src的。酪氨酸被磷酸化后,两个STAT3单体通过其Src-homology2域形成双链二聚体,并转运至细胞核以调节与血管生成相关的靶基因的转录。STAT3活化在胰腺肿瘤组织是在正常组织比显著更高并能促进VEGF-A的表达,以及它的受体VEGFR-2。STAT3通过VEGF-C增强胰腺癌的早期淋巴转移。此外,STAT3需要的其它血管生成促进因子的表达,如白介素-8和基质金属蛋白酶2。已经证明,施用姜黄素衍生的STAT3磷酸化抑制剂FLLL32可通过减少肿瘤血管的生长在胰腺癌细胞中显示出生长抑制活性。与此相一致,与未沉默的肿瘤相比,STAT3沉默的胰腺肿瘤的MVD要低得多。近年来,还研究STAT3在规范脉管系统中的潜在作用。研究表明,用STAT3抑制剂处理的内皮细胞形成异常的血管网络结构,而对照组中的微血管则表现出正常脉管系统的典型形态。STATs家族的其他成员也可能参与了新血管形成。例如,STAT5b的阻断伴随着体外促血管生成因子的表达降低和体内肿瘤血管生成受损。然而,它们在胰腺肿瘤发展包括血管生成中的确切作用仍有待确定。
   尽管上述转录因子在胰腺癌的血管生成中最重要,但是许多其他转录因子对于调节血管生成也很重要。指出在胰腺癌中,粘蛋白1可以促进缺氧诱导的因子1a的核易位,这是在缺氧条件下通常上调的转录因子。此过程促进了血小板衍生生长因子A的表达,该因子是胰腺肿瘤生长,血管生成和转移的众多驱动因素之一。证明shRNA抑制鸡卵清蛋白上游启动子转录因子2型导致细胞生长减少和胰腺肿瘤的侵袭,并且血管生成主要受到VEGF-C的下调的强烈抑制。但是,并非所有的转录因子都是促血管生成的。例如,过氧化物酶体增殖物激活受体y是一种抗血管生成转录因子,一旦被其配体激活,对血管生成相关分子的表达影响较小。
   胰腺癌与其他癌症的不同之处在于基质的过度沉积。各种基质成分,包括非细胞成分和细胞成分,与胰腺癌的发展密切相关。在本节中,我们综述胰腺肿瘤中基质成分不同功能的当前研究,及其对胰腺肿瘤血管生成的影响。HA是一种非硫酸化的氨基葡萄糖聚糖,由重复的N-乙酰氨基葡糖/葡萄糖醛酸二糖单元组成,在胰腺癌组织的细胞外基质中高度丰富。HA过多沉积会直接影响肿瘤的血管状态。在胰腺癌的基因工程小鼠模型中,由于HA的强大保水能力,可检测到间质液压力显着升高,这有助于肿瘤血管的压缩和有效药物传递的损害。PEGPH20是一种PEG化的重组透明质酸酶,通过间质HA的消融可显着降低IFP,从而导致肿瘤血管的重新扩张和肿瘤内化学治疗剂浓度的升高。该结果与另一项研究相符,该研究除证实上述观察结果外,还证明PEGPH20通过开窗和肿瘤血管内皮间连接间隙的形成诱导胰腺肿瘤脉管系统的高通透性表型。两项研究均提出一种通过间质耗竭并因此重新扩张肿瘤血管来改善药理学递送的有效方法。然而,这种创新策略是否可以转化为胰腺癌患者改善的临床结果尚待确定。在一项Ib期临床试验中,PEGPH20与吉西他滨的组合可改善晚期胰腺腺癌,尤其是高HA水平的患者的OS和无进展生存期。其他正在进行的临床试验包括在转移性胰腺癌患者中使用含或不含PEGPH20的nab-紫杉醇联合吉西他滨或FOLFIRINOX。此外,已经确定一些有希望的HA靶向剂,例如Minnelide和4-MU。特别值得注意的是,发现原发性和转移性胰腺肿瘤病变中的HA含量相当,这强烈表明转移性病变也可能从HA耗竭疗法中受益。
   胰腺肿瘤基质的另一个重要的非细胞成分是胶原蛋白。胶原蛋白主要是通过增加固体压力而非IFP来导致组织压力升高。胰腺癌细胞外基质中胶原蛋白的沉积与专利血管面积成反比。胶原蛋白的酶降解已被证明是降低基质压力和通过脉管系统减压增加向肿瘤细胞的药物递送的有效方法。一项研究表明,抗VEGF治疗后胶原沉积水平大大提高,这可以通过胶原介导的信号传导促进胰腺肿瘤扩散和疾病进展。据报道,在各种类型的胶原蛋白中,V型胶原蛋白能够影响肿瘤血管生成。si-RNA消融ColV破坏内皮细胞的管形成,因此导致胰腺腺癌裸鼠模型的MVD降低。肝脏转移负担也显着减轻,表明ColV至少部分通过促进血管生成而加速了肝转移的形成。
   趋化因子是肿瘤微环境中必不可少的成分。CXCR2及其相应的配体构成了调节胰腺癌微血管形成的重要生物学轴。CXCR2的主要配体包括ELR+CXC-基序趋化因子,其中CXCL8是最重要的。Met信号通过诱导促血管生成的CXCL8的分泌在重塑肿瘤脉管系统中至关重要。CXCL8还与CXCL12合作以促进胰腺癌的血管生成和浸润。相比之下,ELR-CXC-基序趋化因子,例如CXCL14,通常表现出抗血管生成的功能。这两类趋化因子之间的平衡可能有助于确定血管生成的倾向和肿瘤生长的进程。至于CXCR2,这种G蛋白偶联受体的特定基因型已被确定为胰腺癌患者无病生存的阴性预测指标。CXCR2的药理学阻断作用与降低的MVD有关,从而抑制肿瘤的血源性转移。此外,最近的一份报告显示,达菲趋化因子抗原受体,CXC-基序趋化因子的诱饵受体的高水平表达通过抑制CXCR2介导的STAT3激活而抑制了血管生成和肿瘤的进展。
   一些非CXC-基序趋化因子也促进肿瘤血管生成。使用胰腺癌的KPC小鼠模型,研究人员证明CCL2可以通过募集单核细胞来支持肿瘤新血管形成来介导肿瘤对放射治疗的抵抗力。放疗和同时抑制CCL2的组合可以提高治疗效果。CCL21-CCR7趋化相互作用在胰腺肿瘤进展中至关重要。尽管CCL21与微血管的形成显着相关,但其受体CCR7与胰腺癌的淋巴管生成和淋巴结转移更为相关。纤连蛋白是细胞外基质的主要成分,主要与多种细胞类型的细胞表面整联蛋白结合。在许多实体瘤中,纤连蛋白的表达异常升高。在大的整合素家族中,血管生成需要a5B1整合素。虽然临床前研究已通过破坏纤连蛋白和a5B1之间的相互作用支持抑制血管生成的有效性,临床结果迄今已被阻止。迄今为止,最先进的研究是选择性avB3和avB5整联蛋白抑制剂西仑吉肽的III期临床试验,显示没有治疗益处。已经为临床前和临床结果之间的差异提出了可能的解释。他们使用组织特异性和诱导性遗传学删除了胰腺肿瘤内皮细胞中的a5和av亚基,他们没有观察到MVD或肿瘤肿块的减少。此外,纤连蛋白的缺失不能抑制血管生成或血管基底膜的沉积。该结果与目前的共识相反,即认为抑制纤连蛋白与整合素相互作用是抑制肿瘤血管生成的潜在机制。作者推测,在没有纤连蛋白的情况下,肿瘤基质中的其他多种整合素结合蛋白可能补偿并支持血管生成。但是,这一假设仍有待验证。
   MC都源自骨髓的,在自适应豁免和炎症发挥关键作用的细胞。它们还与其他基质细胞相互作用,调节区域微环境并促进肿瘤生长。关于胰腺癌,浸润肥大细胞计数与肿瘤MVD相关,说明在血管生成其关键作用。MC在胰腺肿瘤组织中的分布也是区域特异性的。一项研究表明,MC倾向于聚集在肿瘤周围和肿瘤内边界区域,而不是肿瘤中心区域。具体而言,在肿瘤边界区域也发现最大数量的微血管,因此,提示MCs可能参与肿瘤血管的区域特异性重塑。在胰腺胰岛肿瘤模型中,首次观察到Myc的激活触发MC向肿瘤间充质的快速积累,这可能通过促进血管生成而进一步诱导宏观肿瘤的扩展。但是,尚未很好地阐明MC介导的血管形成的潜在机制。最近的一项研究显示,血清肥大细胞类胰蛋白酶水平与MVD之间存在很强的正相关性。发现MCT促进人脐带血管内皮细胞的增殖和管形成。值得注意的是,在HUVEC中用MCT治疗后,均是促血管生成因子的Ang-1及其受体Tie-2的表达水平显着提高。这些结果共同表明,MCs分泌的类胰蛋白酶可以通过激活Ang-1/Tie-2途径介导胰腺癌的血管生成。一些研究也已经证明在其他恶性肿瘤MCT的类似促血管生成特性。因此,在胰脏癌治疗中,使用胰蛋白酶可能是一种有效的抗血管生成方法。
   PSC是重要的纤维化型细胞在被紧密地与胰腺癌的肿瘤发生,肿瘤生长和转移,以及免疫抑制有关的肿瘤基质。静态的PSC转变成它们的活化状态的各种细胞因子和生长因子刺激下。活化的PSC以自分泌的方式组成性地产生VEGF-A,这反过来又刺激了胰腺肿瘤组织中PSC的定向迁移。在缺氧条件下,该促血管生成过程被上调。PSC还表达血管生成调节分子,包括VEGFR-1和VEGFR-2,Ang-1及其受体Tie-2和vasohibin-1,表明PSC与肿瘤血管生成之间存在密切的关系。此外,PSCs还有助于胰腺癌血管分布的异质性。尽管现在已将PSCs作为血管生成的主要启动子,但它们与胰腺癌细胞对肿瘤血管生成的总体作用仍存在争议。一项体内研究表明,与单独注射癌细胞相比,小鼠胰腺中同时注射MiaPaCa-2胰腺癌细胞和PSC导致原发性肿瘤的CD31染色增加。体外研究进一步证明了这一观察结果,该研究表明,暴露于PSC可以显着增强血管内皮细胞的管形成。这种促血管生成作用可能会被VEGF-A中和抗体部分抑制,这表明PSC至少部分通过VEGF-A信号传导途径介导肿瘤血管生成。该研究进一步支持胰腺癌细胞星状细胞系统的血管生成刺激特性。但是,其他研究有不同的结果。研究胰腺癌细胞和PSC的共培养系统,发现它主要是抗血管生成的,如体外HUVEC的生长减少所表明的。在这项研究中,尽管PSC在用癌细胞上清液处理后诱导出更高量的VEGF-A,但它们还增加了癌细胞对内皮抑素的产生。因此,该系统对血管生成的总体作用可以由占主导地位的分子的种类,促血管生成分子或抗血管生成分子来确定。这些研究之间的不一致可能反映了胰腺癌细胞与PSC之间的复杂相互作用。
   除VEGF信号传导外,肝细胞生长因子/cMET途径是PSCs介导的血管生成中另一种可能的候选途径。AMG102是一种HGF/cMET抑制剂,已显示在暴露于PSC分泌物后可减少内皮细胞的增殖和管形成。与此相一致,在胰腺癌原位小鼠模型中,HGF的抑制作用比吉西他滨在减少肿瘤血管生成和控制远处转移方面显示出更好的效果。这些结果是重要的临床意义,为我们提供另一种抗血管生成治疗策略,目标HGF/cMET的途径,以补充传统的VEGF抑制剂治疗。具体而言,临床使用AMG102已经显示出令人鼓舞的治疗成胶质细胞瘤和胃癌的结果,进一步表明该试剂的平移效用在胰腺癌的治疗。
   巨噬细胞属于骨髓细胞谱系,源于循环单核细胞的分化。在不同细胞因子的激活下,它们可以极化为两个相反的状态,即M1和M2巨噬细胞表型。前一个表型介导对肿瘤的抗性,而后一个表型则促进了肿瘤细胞的进展和迁移。驻留在肿瘤组织中并与癌细胞相互作用的巨噬细胞通常称为TAM。在大多数实体瘤,包括胰腺癌,噬细胞的表型流行为M2类。TAM与VEGF-A/VEGFR-2信号传导之间存在联系。TAM可以表达VEGFR-2,并在存在适当细胞因子的情况下向VEGF-A迁移。TAM还可以以VEGF依赖性方式加速内皮细胞的增殖和血管网络的形成。值得注意的是,TAM响应于升高的糖酵解基因转录水平而显示出明显的糖酵解特征。糖酵解抑制剂的使用足以阻止TAM诱导的血管生成,表明TAM的代谢重编程在胰腺癌的发展中具有关键作用。另外,TAM的某些特定亚型在肿瘤血管生成中起作用。例如,表达叶酸受体B已表明,胰腺肿瘤微环境中的TAM在肿瘤侵袭前沿的血管周围区域中明显表达VEGF-A,这有助于MVD的增加和肿瘤的血源性转移。
   为了进一步证实TAM在肿瘤血管形成中的作用,研究试图通过抑制这些细胞来观察其对血管生成的影响。两个几乎同时发表的研究表明特定的分子的阻断的TAM的募集减少到胰腺肿瘤组织和诱导的新生血管形成的减值。通过将脂质体的TAM氯膦酸盐的药理学消融与降低MVD和显着降低的循环VEGF-A水平。VEGF信号传导途径是肿瘤血管生成的重要机制。然而,在胰腺神经内分泌肿瘤模型中,结果表明,选择性抑制Tie-2受体可导致血管减少和血管成熟,这突出了Ang-1/Tie-2途径在血管形成中的重要性。以上研究表明,TAMs介导的血管生成涉及不同的机制。因此,针对多种而非单一信号通路的抗血管生成治疗可能会产生更好的临床结果。TAM诱导的血管生成是通过各种分子如HIF-1a,集落刺激因子1,和NF-kB调制一个复杂的过程。HIF-1a在通过CCL2分泌将TAM募集到肿瘤部位中起积极作用,这可以进一步加速PSC的激活。两种细胞类型都强烈促血管生成,因此揭示了肿瘤微环境中不同基质细胞之间的广泛相互作用。噬细胞的另一个重要功能是通过增加血管内进入血管和外渗出胰腺肿瘤的血管,以促进转移。这使癌细胞更具流动性,这是形成新的转移性利基的基础。有趣的是,在乳腺癌动物模型中,通过抑制CCR2信号传导消融TAM可阻止肿瘤细胞向转移器官的外渗。浸润性TAM组成性地触发新的血管形成并增强癌细胞的侵袭性。因此,我们假设抑制TAMs代表胰腺癌抗血管生成和抗转移疗法的新工具。
   与PSC和TAM相比,很少有研究中性粒细胞与胰腺癌血管生成之间关系的研究。中性粒细胞在肿瘤血管生成中具有相互矛盾的作用。发现中性粒细胞主要通过分泌MMP-9促进胰腺肿瘤血管生成,这是获得血管生成肿瘤表型的关键因素。在这项研究中,强力霉素单独抑制MMP-9导致平均MVD和肿瘤生长显着降低,而完全抑制血管生成则需要同时抑制VEGF-A和MMP-9。然而,中性粒细胞也可以作为胰腺癌中肿瘤血管生成的抑制剂。证明中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白是一种25-kDa的急性期蛋白,首先从人中性粒细胞中纯化出来,在高分化至中分化的PaCa细胞中高表达,而在中分化至低分化的PaCa细胞中却没有高表达。NGAL过表达与肿瘤体积减少,血管生成以及局部和远处转移有关。因此,在肿瘤血管形成过程中,中性粒细胞可能是一把双刃剑。需要进一步的研究来阐明这种细胞类型在胰腺癌血管生成中的作用。
   自2004年批准贝伐单抗以来,它已被用作结直肠癌,非小细胞肺癌,转移性乳腺癌和转移性肾细胞癌的一线治疗,以及作为多形性胶质母细胞瘤的二线治疗。FDA批准的其他类型的抗血管生成药物是多靶酪氨酸激酶抑制剂,包括舒尼替尼,索拉非尼和帕唑帕尼,所有这些都靶向VEGF受体,尤其是VEGFR-2。用于胰腺癌治疗,抗血管生成剂的多个临床试验已经进行,但结果令人失望压倒性。尽管在一些临床试验中观察到PFS的改善,但迄今为止,尚无一例显示胰腺癌患者OS显着延长。一个根本的挑战是胰腺癌中的血管生成状态是否与临床结果相关。虽然高MVD通常被认为是预后不良的预测,有相当的研究,未能发现MVD与患者的预后之间的相关性。在胰腺癌患者中,没有观察到MVD与无复发生存期,癌症特异性生存期和OS相关性的趋势。他们得出的结论是,胰腺癌的预后与血管生成无关,并且MVD没有提供其他预后信息。实际上,研究中存在一些潜在的偏见,包括使用不同的患者入组标准,不同的血管生成定量方法以及不同的标记物来鉴定内皮细胞。由于MVD是靶向血管生成的疗法的基础,因此有必要在更标准化,更大规模的研究中研究其在预测胰腺癌患者预后中的价值。
   胰腺癌的抗血管生成疗法本身是一个有争议的话题。抗血管生成疗法基于以下理论:如果不持续形成新血管,肿瘤将无法生长。因此,据信阻塞血管的形成可抑制肿瘤的生长并为癌症患者提供生存益处。事实上,这一策略已经延长许多癌症患者生命。然而,越来越多的临床研究表明,抗血管生成治疗肿瘤呈现一个更具侵入性的表型和容易触发转移到远处器官。在胰腺神经内分泌癌的RIP1-Tag2模型中,抗VEGFR2抗体DC101的给药仅1周,导致肿瘤血管系统减少,但诱导了更具侵袭性的肿瘤表型。值得注意的是,即使在治疗终止后,肿瘤浸润性仍持续增加,并且这种浸润性肿瘤表型最终转化为远处转移。抗血管生成治疗诱导的侵袭和转移不仅限于胰腺恶性肿瘤,但也已在其它类型的肿瘤,包括乳腺癌和肝细胞癌报道。抗血管生成治疗后肿瘤侵袭性增加的原因尚未完全阐明。一种可能的机制是肿瘤缺氧。除了抑制血管生成,还选择耐缺氧的肿瘤细胞克隆,这些细胞通过激发EMT更主动地逃脱缺氧微环境。由于扩散细胞需要对低氧条件更强的抵抗力,因此它们更有可能在转移性病变中存活。的现象的另一种解释是促血管生成或促细胞因子转移性代偿上调以及抗转移介体抑制。这些因素中的一些能够募集血管生成的骨髓来源的内皮细胞和髓样祖细胞,以形成新的转移性小生境。此外,某些抗血管生成抑制剂会同时损害MVD和MVI,尤其是广谱TKI。血管周细胞覆盖率的降低使血管不稳定,使血管更加渗漏和不成熟,从而继而增加了肿瘤细胞的血管内介入和转移。除了上述可能的机制,基质自噬的诱导,改变的内皮细胞粘附,并提高亲血栓事件都可能有助于胰腺肿瘤细胞恶性程度。
   因此,治疗后肿瘤侵袭性的增强可能可以解释III期临床试验的结果,在该试验中,贝伐单抗联合吉西他滨加厄洛替尼的额外使用导致中位PFS改善1个月,而未观察到OS获益。我们推测贝伐单抗在治疗开始时显示出对VEGF-A的快速抑制,并损害原发性胰腺肿瘤的生长。PFS的显着延长反映这一点。但是,使用贝伐单抗后,局部侵袭和远处转移迅速出现,损害了最初观察到的PFS改善,最终导致OS无效。开发能够抑制原发肿瘤生长,同时抑制可能的侵袭和转移的抗血管生成策略至关重要。另一个矛盾的是,虽然抗血管生成治疗抑制血液供应肿瘤,它不可避免地减少在同一时间药物输送。因此,出现一个明显的难题:应该抑制肿瘤血管以诱导肿瘤饥饿和萎缩,还是应该对其进行标准化以提高有效药物浓度?研究集中在胰腺癌中的血管正常化。证明STAT3与吉西他滨联合靶向抑制是使胰腺肿瘤脉管系统正常化并通过间质重塑促进更好的药物递送而不耗尽肿瘤间质成分的有效方法。用这种方法,肿瘤的生长被显着抑制,治疗反应得到改善。在胰腺胰岛癌模型中,抑制G蛋白信号传导5调节剂可导致血管正常化,其特征是周细胞成熟,并且渗漏少且微血管分布更均匀。这些脉管系统的变化增强免疫效应细胞向胰腺肿瘤实质的浸润,并显着延长了荷瘤小鼠的存活期。因为异常肿瘤脉管系统创建一个免疫抑制的微环境,血管正常化现在被认为是一个新出现的策略,以增强癌症免疫疗法。此外,现在越来越清楚的是血管正常化与减少肿瘤转移有关。尽管仍然存在一些问题,包括正确的时间来输送血管正常化试剂,以及当由于血管过于成熟且无法再重构而对血管正常化产生抵抗力时,血管正常化是一个有希望的创新目标,可以补充常规抗血管生成疗法治疗胰腺癌。
   正如在许多临床试验中观察到的那样,不同患者的治疗效果差异很大。治疗反应的异质性要求对有用的生物标记物进行研究,以预测哪些患者子集可能从治疗中受益最大。在II期临床试验中,评估接受贝伐单抗治疗的胰腺癌患者血液中循环内皮细胞和血浆VEGF-A的水平。但是,他们未能找到假定的生物标志物与患者的临床结局之间的任何关系。在他们的临床试验中,检查一系列血清血管生成因子,包括VEGF-A,VEGF-C,VEGFR-1,PDGF-BB,Ang-2,骨桥蛋白,IL-6和乳酸脱氢酶。瓦他拉尼在胰腺癌患者中的应用。在这些血清分子中,他们证实IL-6和LDH的预后价值,因为两者均与患者的生存相关。研究中测量的因素均未对患者对vatalanib的反应具有预测价值。使用动态对比增强超声来测量平均通过时间,并发现与接受贝伐单抗治疗的转移性胰腺癌患者的PFS密切相关。因此,MTT被认为是预测那些接受抗血管生成疗法的人临床结局的早期生物标志物。为了检测其他生物标志物,一些研究已经鉴定了人类胰腺癌中的血管生成基因标记。
   综上所述,胰腺癌血管生成的未来研究应考虑以下方面。首先,由于胰腺癌的特征在于肿瘤基质的密集沉积,因此,我们应该更加注意它们在血管生成中的关键作用。需要进一步研究基质耗竭策略。第二,胰腺癌的血管生成涉及多种潜在机制。因此,为了有效地阻断血管生成,我们需要同时靶向不同的分子信号通路。第三,血管正常化是一种新兴的治疗策略,在增强有效药物输送,改善局部免疫抑制性微环境和减少远处转移方面已显示出巨大的临床潜力。因此,它可以作为传统抗血管生成治疗的补充,代表胰腺癌血管靶向治疗的有前途的未来方向。最后,需要更多有用的生物标记物来选择对抗血管生成或血管正常化治疗产生积极反应的合适患者人群。

 
  索托拉西布  
  索托拉西布是一种KRAS G12C抑制剂,2021年5月获得美国FDA批准,用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌与胰腺癌患者。成为首个用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。  2021年11月索托拉西布在欧盟获批上市。
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