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胰腺癌知识  

胰腺癌的内窥镜观察

  在全球范围内,胰腺癌是男性与癌症相关的死亡的第四大主要原因,而女性则是第五,在每年每100,000人口中,发生率约为10。在过去的几十年中,这种疾病的流行病学没有明显的变化。由于美国在2008年记录30,000多例死亡,这一数字几乎等于报告的发病率,因此胰腺癌仍然是诊断和治疗方面的挑战。胰腺癌的预后令人沮丧,术后5年生存率从3%到25%不等。将近三分之二的可切除肿瘤患者在手术后2年内出现局部复发。这种疾病通常在出现时就已发展,在诊断时将近90%的患者患有无法手术的疾病,未经治疗的中位生存期约为4个月。对于患有晚期无法切除的疾病的患者,化学疗法,放疗或两者的结合可能对总体生存和生活质量产生积极影响。内窥镜干预通常是这些患者缓解症状的重要组成部分。现在,随着内窥镜超声的治疗谱的出现,内窥镜检查在无法手术的患者管理中显得尤为重要。本文重点探讨内窥镜检查在胰腺恶性肿瘤的诊断,分期和治疗中的作用。内窥镜干预通常是这些患者缓解症状的重要组成部分。现在随着内窥镜超声的治疗谱的出现,内窥镜检查在无法手术的患者管理中显得尤为重要。本文重点探讨内窥镜检查在胰腺恶性肿瘤的诊断,分期和治疗中的作用。内窥镜干预通常是这些患者缓解症状的重要组成部分。现在,随着内窥镜超声的治疗谱的出现,内窥镜检查在无法手术的患者的治疗中变得更加重要。本文重点探讨内窥镜检查在胰腺恶性肿瘤的诊断,分期和治疗中的作用。
   在胰腺癌的诊断和分期中,通常会结合使用多成像方式。常用的成像技术包括腹部超声,计算机断层扫描,MRI,内窥镜逆行胰胆管造影和EUS。带或不带造影剂增强的经腹超声对恶性胰头瘤的诊断灵敏度为86-89%,诊断准确率约为82-86%。胰腺其他区域的可视化通常会被肠气所遮挡,并且并不总是可靠的。目前,具有薄截面的动态对比增强CT是胰腺癌患者术前分期和评估可切除性的首选方式。报告的敏感度为63%到92%,CT是胰腺恶性疾病的宝贵成像工具。胰腺MRI与CT相当,其检测胰腺癌的灵敏度范围为88%至96%。最近的一项研究表明,多层CT和MRI具有可比的诊断准确性,在肿瘤识别或可切除性方面,两者之间无统计学意义上的显着差异。而且,在模棱两可的情况下,将这两种方式结合起来并不能提高诊断率。CT和MRI在小于2cm的小型实体胰腺肿瘤的检测中也表现出相似的准确性。两者在肿瘤识别或可切除性方面没有统计学上的显着差异。而且,在模棱两可的情况下,将这两种方式结合起来并不能提高诊断率。CT和MRI在小于2cm的小型实体胰腺肿瘤的检测中也表现出相似的准确性。两者在肿瘤识别或可切除性方面没有统计学上的显着差异。而且,在模棱两可的情况下,将这两种方式结合起来并不能提高诊断率。CT和MRI在小于2cm的小型实体胰腺肿瘤的检测中也表现出相似的准确性。
   胰腺的EUS成像具有高频换能器的固有优势,该高频换能器紧邻肿瘤放置,可产生高分辨率的图像。在最近的系统综述中强调EUS与CT相比在胰腺癌术前评估中的准确性。评估678例患者的11项研究。11项研究中有9项分析肿瘤的检测,并一致得出结论,EUS的敏感性高于CT。在此报告中,EUS在检测直径小于3cm的肿瘤方面似乎优于CT。一项评估EUS,CT和MRI在检测直径小于2cm的胰腺肿瘤中的准确性的研究报告,其敏感性分别为90%,40%和33%。但是,大多数比较EUS和CT的研究都是基于较早的扫描仪,因此低估了CT的诊断准确性。引入更高分辨率的多探测器CT以及3D成像技术的发展有望提高CT诊断胰腺肿瘤的准确性,并且有待于将EUS与多探测器CT进行比较以解决小胰腺肿瘤的研究。不管使用何种成像方式,胰腺癌的分期均遵循美国癌症联合委员会提出的肿瘤,淋巴结转移系统。尽管外科和组织病理学TNM分期仍然是分期胰腺肿瘤的“黄金标准”,但影像学提供有关局部淋巴结受累和血管浸润的重要信息,这是在没有远处转移性疾病的情况下决定术前可切除性的关键因素。
   EUS分期准确性的结果是可变的。早期的研究报道T分期的准确性范围为74–95%。最近的数据表明准确度较低,为62–79%。然而,这项研究不可比拟,因为近年来胰腺癌的T分期已经发生了两次变化:一次是在1997年,增加一个T4阶段,一次是在2002年,当时门静脉侵入被重新分类为T3,使其进入了T3期。潜在可切除性领域。即使使用最新的TNM系统,EUS在T分期方面也优于多探测器CT。在最近的一项研究中,尽管与螺旋CT相比,EUS的总体分期准确性略低,但与CT和MRI相比,其与过度分期的风险较低。这对于胰腺癌患者具有至关重要的临床意义,因为分期过长可能会排除潜在的有益切除。尽管同一项研究还表明,与螺旋CT或MRI相比,EUS对淋巴结转移的阳性和阴性预测值明显更高,但其他研究并未证实这一发现,在其他研究中,螺旋CT或多探测器CT与螺旋CT或MRI等效。N阶段。此外,最近的两项研究发现,CT和EUS在预测可切除性方面没有差异。螺旋或多探测器CT在N阶段等效于EUS。此外,最近的两项研究发现,CT和EUS在预测可切除性方面没有差异。螺旋或多探测器CT在N阶段等效于EUS。此外,最近的两项研究发现,CT和EUS在预测可切除性方面没有差异。随着多探测器CT的广泛普及,它可以更全面地评估血管浸润,远处转移和可切除性,因此它通常是用于分期的初始影像学检查。EUS可用于CT扫描不明确的患者的淋巴结评估,以及进一步表征CT上检测到的小实体瘤的特征。
   随着EUS和螺旋CT的广泛使用和不断增长的经验,目前ERCP在胰腺癌的诊断和分期中尚无临床作用。但是,由于某些征兆与胰腺癌的检测密切相关,因此应特别提及某些征兆。由于局灶性梗阻连续闭合导致胆管和胰管合并扩张,被认为是胰头肿块的病理特征。引起对ERCP恶性疾病的怀疑的其他特征包括主胰管突然切除或胰管出现孤立的长狭窄。但是,这些发现都没有特异性,因为它们也可能在慢性胰腺炎中观察到。在目前可用于胰腺恶性肿瘤细胞学诊断的各种技术中,细针穿刺术和刷细胞学是临床实践中最常用的两种技术。两者的内窥镜检查方法均被认为具有最高的良率。
   FNA通常是CT引导或EUS引导。在早期EUS时代,成像是使用放射状排列的EUS进行的,这不适用于EUS-FNA。然而,近年来线性EUS的广泛使用使内镜医师能够获得详细的图像并以一阶段程序进行EUS-FNA。EUS-FNA的报道特异性和敏感性分别为98和85%,导致阳性预测值接近100%,但阴性预测值低。因此,阳性结果是可靠的,但阴性结果并不排除胰腺癌。经皮CT引导下活检无诊断结果的患者可受益于EUS-FNA,其敏感性更高。在最近的一项随机前瞻性试验中,比较CT引导的FNA和EUS-FNA的敏感性,EUS-FNA的敏感性较高,但差异无统计学意义。EUS-FNA对于小于3cm的肿瘤特别有用,这些肿瘤难以识别和靶向超声或CT。EUS-FNA是一种安全的手术方法,并发症发生率低至1.1%,即使在操作人员较少的较新的中心也是如此。常见的并发症包括出血,胰腺炎和穿孔,累计发生率低于3%。在对355例实体胰腺肿块患者进行EUS-FNA的前瞻性研究中,三名患者发生胰腺炎,三名患者发生病因不明的手术后腹痛,需要住院时间短并且对止痛药有反应。尽管有2.54%的患者出现并发症,但只有1.9%的患者需要住院治疗。
   胆刷细胞学检查是在ERCP期间对组织进行采样的常用技术。尽管已描述在ERCP期间进行的其他几种技术,例如抽吸胆汁的细胞学检查,取回的支架和胆道内钳的活检,但与单独的刷式细胞学检查相比,这些技术都无法带来更高的检测率,并且通常更耗时且在技术上具有挑战性。刷式细胞学检查灵敏度低,范围为30-60%。但是,阳性测试具有较高的阳性预测价值。狭窄扩张前后采集多个刷子标本的技术提高灵敏度。一些人甚至主张将整个刷子送去进行细胞学分析,以提高诊断率。怀疑胰脏恶性肿瘤的患者在狭窄扩张期间应始终取胆刷标本。值得注意的是,最近的研究表明,在胆道狭窄患者中,胆管镜引导活检具有较高的诊断准确性,可将恶性与良性病变区分开,并且刷细胞学检查结果尚无定论。介入性超声内镜的出现带来另一种范式转移,即内镜武器库用于胰腺癌的治疗。通过将曲线形超声内窥镜放置在胃或十二指肠中,EUS可以进入胰腺不同部位的病变,包括难以经皮接近的解剖区域。EUS在胰腺癌中的益处最初仅限于分期和组织采样,现已多样化,包括用于腹腔神经丛神经溶解的EUS细针注射,胆道引流,肿瘤消融,化疗药物的注射并部署金基准来辅助放射治疗。在ERCP期间使用标准内窥镜的内窥镜检查方法也可用于腔内支架置入和胆道引流。
   疼痛控制是胰腺癌患者姑息治疗的主要治疗目标。但是,止痛通常是难以捉摸的目标,持续性疼痛可能会对疾病进程产生不利影响。超过75%的患者抱怨出现时感到疼痛,并且随着疾病的发展,患病率增加到90%以上。使用乙醇和止痛药消融腹腔神经丛是一种安全的疼痛控制技术,已证明具有疗效。酒精注射剂仅限于胰腺癌患者。尽管传统上是在放射学指导下使用后路经皮入路进行的,但线性阵列超声内镜的出现已允许前路经EUS引导的CPN。最近对五项随机对照试验的荟萃分析表明,对腹腔神经丛阻滞的反应良好,视觉模拟疼痛评分总体降低。在对涉及283例患者的八项研究的另一项汇总分析中,80.12%显示EUS指导的CPN可缓解疼痛。在描述两种手术的病例系列中,EUS-CPN的并发症发生率据报道小于2%。该系列的不良事件包括低血压和腹膜后脓肿的孤立病例,以及两名严重的自限性术后疼痛患者。其他罕见的并发症包括胰周脓肿和假性动脉瘤的形成。与多普勒结合的内窥镜检查方法可以降低血管和神经系统并发症的风险。2011年初发表的一项研究表明,与注射腹腔干相比,腹腔神经节神经溶解术可提供更好的疼痛控制。这种差异与肿瘤的大小和位置无关,并且患有更严重的术前疼痛的患者证明从该手术中获益更大。最近一项旨在确定CPN总体减轻胰腺癌疼痛的功效和安全性的系统综述得出结论,认为薄弱的统计证据表明CPN与止痛药相比在该人群中具有更大的镇痛效果,并且与阿片类药物的使用量显着减少有关。
   对于局部晚期胰腺癌,胆管梗阻的治疗是有效缓解疼痛的关键因素。传统上是通过ERCP或经皮肝穿刺术置入支架来完成的,最近的研究者已经报道了EUS指导的胆汁引流技术。胆道内支架的选择是塑料支架或自膨胀金属支架。金属支架的通畅率较高,但固有的缺点是不能去除。建议预期生存期大于6个月的患者使用。在一项比较塑料和金属支架缓解恶性胆道梗阻的研究中,作者得出的结论是,接受塑料支架置入术的患者,包括胆管炎,支架闭塞和需要紧急胆道引流手术的不良后果显着更高。将覆盖的支架与未覆盖的金属支架进行比较,耐久性相似,但是覆盖的支架不易阻塞,通畅时间更长,从而减少干预,降低累积成本,并且可能对远端胆道梗阻更有效。但是,覆膜支架的迁移率更高,不能用于肺门梗阻,且存在支架诱发的胆囊炎的风险。尽管未发现的支架具有可在胆道中任何地方使用的固有优势,但引起上述阻塞的肿瘤向内生长是一个常见问题,通常会导致无效的长期缓解。尽管过去有相反的说法,但术前胆道引流和SEMS放置并不影响手术结局或总体生存率。最近的一项多中心随机对照试验表明,事实上,术前胆道引流与术后死亡率降低有关。
   ERCP在恶性胆道梗阻方面存在技术难度,并且十二指肠和胆管的狭窄或解剖畸变通常会妨碍深部成功插管。EUS引导的胆汁引流和支架置入术在这些患者中是可行的选择。该技术通常包括通过影像引导的胆道穿刺穿过胃或十二指肠壁,然后沿同一管道放置导丝。这之后是“交会”技术,其中操纵导线穿过狭窄处并穿过壶腹进入十二指肠,然后是常规的SEMS放置技术。最近的一项研究描述49例胆道狭窄患者在ERCP失败后接受EUS引导的支架置入术,成功率为84%。比较肝内和肝外方法的成功率没有显着差异。但是,有关胆道引流的介入性EUS的大多数数据是基于小病例系列的,这些病例是基于转诊中心的,可能无法广泛应用。EUS引导的胆总管十二指肠吻合术是另一种最近描述的用于胆肠吻合术的微创技术。EUS指导的顺行SEMS放置的病例很少,在胰腺癌和内窥镜无法触及的胆道孔的患者中也有报道。在这些初步报告中,以EUS指导的胆-肠沟通的形成似乎是一种安全有效的策略。但是,介入性EUS需要非常高的技能,最好由经验丰富的操作员执行。尽管这些新颖的程序都没有被充分标准化以实现广泛使用,但是初始数据似乎很有希望。
   胰腺癌是恶性胃十二指肠梗阻的最常见原因。尽管在11–20%的胰腺癌患者中出现肠梗阻,但只有不到5%的患者出现这些症状。内镜下放置SEMS现在是缓解这种情况的首选疗法。最近的一项汇总七项研究结果的分析表明,技术成功率为92-100%。在七项研究中的六项中,测量临床结局参数,可变地定义为放置SEMS后梗阻症状的改善或正常饮食的恢复。其中有五项研究报告81–92%的病例预后良好。一项研究报告的临床成功率较低,为75%,但自1991年以来就没有纳入患者,因为当时SEMS不是专门为肠内部署而设计的。这项分析中包括的两项最新研究报告说,技术成功率超过98%,临床疗效达到86-90%,从而突出了内窥镜肠内支架置入技术和设备方面的进展。并发症的发生范围为11%至43%,通常以支架迁移或重新闭塞的形式发生。后者在未覆盖的支架中更为常见,在大多数情况下,可以通过闭塞的支架进行矫正来进行管理。与外科旁路手术相比,内窥镜肠内支架置入术似乎具有成本效益,并且与手术相关的发病率较低,但生活质量可比。在这些恶性胃出口梗阻患者中,手术和肠内支架均未显示可延长其生存期。
   在过去的几年中,治疗性EUS已被用于肿瘤内乙醇,化疗药物和新型抗肿瘤药物的递送。EUS-FNI的优点是精确的实时肿瘤可视化和使用多普勒信号确定相对无血管的注射道。在较小的患者组中尝试EUS引导的乙醇,单独注射或与紫杉醇联合注射用于消融胰腺囊性肿瘤。在2005年进行初步的试验研究后,记录了乙醇消融在胰腺囊肿中的安全性后,进行一项随机对照试验,比较乙醇与生理盐水注射。与盐溶液灌洗相比,乙醇灌洗组的患者胰腺囊肿大小减少幅度更大,具有可比的安全性。最近一项涉及52例患者的研究评估依序进行EUS引导的囊肿抽吸和乙醇灌洗,然后进行囊内紫杉醇注射液的治疗反应,以及术后21个月的中位随访。完整的分辨率定义为最终随访时的囊肿体积,在62%的患者中发现其小于原始体积的5%,多因素分析显示,较小的囊肿大小是完整分辨率的唯一独立预测指标。与手术相关的不良事件很少见,仅包括一例胰腺炎。尽管结果看似有希望且在技术上是安全的,但仍需要在更长的随访期内对更大的患者组进行疗效验证。EUS引导的乙醇消融术还偶尔用于胰岛素瘤患者,这些患者不适合手术,但效果良好,但目前的指南不支持在实体胰腺肿瘤中使用它。
   描述与EUS-FNI一起用于胰腺癌治疗的新型药物包括活化的淋巴细胞培养,溶瘤病毒,病毒载体和未成熟的树突状细胞。在2000年第一个报告使用EUS-FNI技术在胰腺癌治疗中使用生物制剂的小组。尽管他们的研究证明该技术的安全性和可行性,但尚未报道使用同一药物的随访数据。另一种药物TNFerade是一种复制缺陷型腺载体,可表达编码人TNF的cDNA-a基因,受辐射诱导型启动子Egr-1调控。它的安全性在一项涉及50名患者的I期临床试验中得到证实,将其与5-氟尿嘧啶和放射线联合使用。经皮和EUS指导的FNI组在部分反应和总体无进展生存方面表现出相似的结果。目前正在进行一项III期试验,比较接受标准化学放射治疗或不接受TNFerade的患者。溶瘤减毒腺病毒ONYX-015和带有GM-CSF基因的溶瘤单纯疱疹病毒也已用于胰腺癌的I期试验。像大多数其他新型药物一样,它们未能显示出明显的生存益处。胰腺癌免疫疗法的未来可能在于针对个体患者和肿瘤特征量身定制的个性化基因组方法。EUS-FNI是直接递送抗肿瘤药物的相对安全,微创的方法,在胰腺恶性肿瘤的治疗中可能会发挥越来越大的作用。
   EUS也已用于胰腺肿瘤中放射性碘125种子的间质植入。在最近发表的一项涉及22名患者的研究中,每名患者平均放置10颗种子,作者指出近距离放射治疗后一周的疼痛明显减轻。但是,疼痛控制不能持续,也没有长期生存益处。影像引导放射疗法的发展一直是胰腺癌缓解的重要进展。与需要固定目标肿瘤的传统外部束辐射不同,成像引导辐射疗法利用实时肿瘤追踪系统来维持空间精度并提供聚焦辐射。放置在肿瘤组织中或附近的不透射线的金基准有助于肿瘤追踪和随后的放射递送。传统上,在手术过程中或在图像引导下经皮部署基准点。最近的报道证明EUS引导的基准放置在胰腺肿瘤中的安全性。EUS引导的放射性液体钽粘膜下注射最近也已用于放射和外科手术中的肿瘤鉴定。描述的其他EUS指导的凝血疗法包括射频消融和光动力疗法。但是,目前在胰腺癌中使用这些技术的数据主要基于动物研究,尚待人体试验。
   从诊断和治疗的角度来看,胰腺癌仍然是具有挑战性的疾病。内窥镜检查是诊断,分期和治疗肿瘤的基础。传统上,诊断和分期通常涉及放射学方法,包括CT,超声和EUS。随着多探测器CT的出现,现在它已成为疑似胰腺肿块患者的首选成像和分期方式。MRI除了使用多探测器CT所获得的优势外,没有任何其他优势。EUS已被证明对3厘米或更小的肿瘤具有更高的敏感性,并且经常补充横截面成像以准确评估分期和可切除性。线性EUS还可以通过FNA进行组织采样,事实证明,在灵敏度方面,这种方法优于经皮FNA。多种EUS干预方法已被证明是有用的。经证明,通过乙醇或镇痛药进行EUS腹腔神经丛消融术对于患有胰腺恶性肿瘤继发性疼痛的患者是一种安全,有效和可靠的治疗方法。ERCP的胆道引流治疗性内窥镜检查方法也被证明是非常有用的。在标准的ERCP方法失败后,EUS引导的胆道通路有时可以成功。此外,经EUS引导的胆总管十二指肠造口术被描述为通过形成胆-肠沟通而进行胆道引流的抢救技术。
   通过使用内镜下置入SEMS治疗恶性胃十二指肠梗阻也被证明是非常成功的,它减少梗阻症状并改善饮食耐受性。尽管存在一些并发症,但与外科手术相比,该方法已显示出更好的耐受性。关于针对原发性胰腺病变的治疗,EUS指导的含或不含紫杉醇的乙醇注射最初显示出有望治疗恶性胰腺囊肿。注意到胰腺囊性囊肿的大小和分辨率降低,不良事件最少。在被广泛采用之前,需要进一步评估。目前正在探索通过包括生物反应调节剂,TNFerade和溶瘤性减毒腺病毒在内的新型药物治疗实体胰腺肿瘤的方法,并且可能被证明是有益的。通过EUS-FNI进行局部辐射治疗也已被证明对缓解胰腺癌是安全且有用的,但同样需要进一步评估。总之,内窥镜检查已经出现,并且在这种重要疾病的治疗中正在进一步发展。
   由EUS指导的许多胆汁引流干预措施都处于临床使用的初始阶段。鉴于高度详细的解剖可视化的固有优势,我们预期EUS辅助介入治疗恶性胆管梗阻患者的胆汁引流将越来越广泛。总体而言,这可能会减少将来对经皮肝穿刺胆道造影的需求。但是,需要进行前瞻性随机临床试验来评估其可行性和临床适用性。EUS指导的抗肿瘤药的直接给药在将来有改善治疗功效的潜力。新兴的内窥镜技术可能会提供更准确,更早期的胰腺癌诊断。

 
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  索托拉西布是一种KRAS G12C抑制剂,2021年5月获得美国FDA批准,用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌与胰腺癌患者。成为首个用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。  2021年11月索托拉西布在欧盟获批上市。
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