胰腺癌是最具侵袭性和最致命的恶性肿瘤之一。预计到2020年，胰腺导管腺癌将超过乳腺癌和结直肠癌，成为癌症相关死亡的第二大最常见原因。尽管对其生物学和发病机制有了更好的了解，但目前的治疗方案仍然不足。迄今为止，只有5％到25％的PDAC可以切除，即使经过这种干预，中位生存期也只有12至20个月，而5年生存期则不超过20％。鉴于这些不良的统计数据，显然需要开发更有效的药理疗法。
　　 化学抗药性是治疗PDAC的主要障碍。当前，用于PDAC化学疗法的一线和二线疗法依赖于基于氟嘧啶和吉西他滨的方案。亚叶酸，5-氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂的药物组合现在被认为是一线治疗的标准治疗方法，因为与PDAC患者相比，其总生存期增加了4.3个月以吉西他滨单独。尽管取得了这一进展，但并非所有患者都能从这种密集疗法中受益，并且临床医生缺乏可预测的指标来帮助选择哪个患者受益或何时发生化学耐药性。潜在的生物标志物候选物包括药物代谢和活性的决定因素，例如5-FU分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶和目标酶胸苷酸合酶。证明具有高TS或DPD水平的PDAC细胞对5-FU的耐药性更高。然而，高TS免疫反应性不能显着影响不可切除肿瘤患者的OS，也不是独立的预后因素。此外，在可切除的患者中，高TS表达水平与更长的OS率显着相关，而对于阴性或低TS表达水平则OS更低，这表明TS作为预后因素比起预测生物标志物的作用更大。
　　 关于转移性PDAC中对铂化合物的抗性的潜在生物标志物的数据也不清楚。已经证明能够修复铂-DNA加合物的细胞表现出对这些药物的抗性。在核苷酸切除修复系统，它由至少30克鉴定的蛋白质，包括ERCC1的，在移除受损的DNA的发挥关键作用。然而，由于当前使用的ERCC1抗体对检测独特的功能性ERCC1亚型不是特异性的，因此ERCC1染色作为抗铂药物的生物标志物的临床作用受到方法论问题的限制。侧重于羧基酯酶2，后者可将伊立替康激活为SN-38，评估体内和体外模型以及对遗传数据库，蛋白质组学和组织微阵列的广泛分析。在新辅助环境中，接受FOLFIRINOX治疗的可切除和边缘可切除的患者，CES2的高表达与更长的OS和PFS相关。值得注意的是，这是第一项报道胰腺肿瘤分子特征相关性的研究和FOLFIRINOX治疗的结果。但是，单变量和多变量分析受到研究中纳入的少数患者的限制。
　　 自1997年以来，吉西他滨一直是PDAC的护理标准。该药物是一种脱氧胞苷类似物，其细胞毒活性是基于DNA合成的干扰。基于吉西他滨的PDAC疗法的疗效受到新兴耐药性的限制，耐药性可以是固有的，也可以在多个治疗周期后获得，并且是多因素的。实际上，耐药性可能是由几种分子和细胞变化引起的，影响核苷酸代谢酶，细胞凋亡途径，药物外排泵，癌症干细胞或上皮-间质转化途径，以及特定microRNA的表达上调或下调。例如，Dhayat及其合作者建议一致的miR表达谱通过上调PDAC化学抗性细胞中的Bcl-2表达来增强增殖。改变在核苷转运-1，一个重要的在吉西他滨的摄取，以及各种吉西他滨的代谢的基因产物，元件，其包括脱氧胞苷激酶和核糖核苷还原酶M1和M2亚基也是吉西他滨抗性的促成因素。接下来，与细胞存活和凋亡相关的基因的异常表达已经牵涉到吉西他滨耐药性中，例如S100家族成员S100A4，其表达通过调节缺氧诱导的促凋亡基因BNIP3引起耐药性。最后，磷脂酰肌醇3-激酶/Akt生存途径也与吉西他滨耐药以及整联蛋白连接激酶有关。特别地，ILK由于与caspase3活性的抑制相关的化学保护作用而增加了PDAC细胞中的吉西他滨化学抗性。
　　 为了克服耐药性模式，一些临床前研究评估了单独使用新药以及与吉西他滨联用的新药，并且结合白蛋白的紫杉醇颗粒在PDAC的鼠模型中显示出作为单一药物的抗肿瘤活性和与吉西他滨联用的协同活性。纳布紫杉醇是一种与白蛋白结合的纳米颗粒紫杉醇，与紫杉醇相比具有更高的肿瘤蓄积性，这归因于缺乏药物隔离的溶剂胶束和白蛋白介导的胞吞作用。白蛋白结合蛋白的存在，例如酸性和富含半胱氨酸的分泌蛋白在PDAC周围的间质成纤维细胞中过表达，是另一种推测的机制，负责该药物的更高肿瘤蓄积。然而，SPARC不能作为一种预测性生物标志物，也不能作为使用nab-紫杉醇治疗的潜在选择标准。
　　 进一步的研究表明，尽管主要的吉西他滨分解代谢酶胞苷脱氨酶失活，但nab-紫杉醇改善吉西他滨的肿瘤内浓度。经过有希望的II期试验后，III期试验招募861名患者，中位OS分别为8.5个月和6.7个月，支持nab-紫杉醇和吉西他滨与吉西他滨单药联合治疗。但是，尚无可指导吉西他滨-纳布-紫杉醇治疗的有效生物标志物，因此有必要进一步研究耐药性决定因素。在不同的肿瘤类型中，已经广泛研究了微管蛋白在抗紫杉烷疗法中的作用。肿瘤水平较低的III类B-微管蛋白同种型的肺癌患者具有更高的缓解率，更长的PFS和OS，并且在未接受紫杉烷类方案的患者中未发现该变量具有预测性。还研究微管蛋白表达在胃癌中的作用：如果III类B-微管蛋白表达较高，则表明中位PFS明显缩短。但是，尚无有关此潜在生物标记物作用的数据可用于PDAC患者。
　　 在可操作的突变和靶向剂的时代，希望鉴定分子因子或生物标志物以预测对治疗的反应或抗性，以最大化治疗的功效并避免对无反应的患者无用的毒性作用。PDAC基因组的高通量测序和拷贝数研究已鉴定并验证了K-RAS，TP53，CDKN2A和SMAD4中已知的驱动程序突变，以及可能与细胞生长，DNA修复，侵袭性，血管生成有关的新基因突变和新陈代谢。这些研究可能将重点转移到新靶点上，以进行PDAC的治疗干预，包括代谢重编程。了解如何最好地将抑制剂与代谢途径与现有的化学治疗药物整合，以及确定代谢抑制剂和关键信号传导途径的适当组合，应为应对和克服PDAC化学抗药性的复杂情况铺平道路。
　　 最近出现的一种治疗PDAC的策略依赖于在一般癌细胞中，特别是在PDAC细胞中利用异常的代谢过程。实际上，癌细胞会重新编程其代谢途径，这一过程受内在和外在因素的复杂且定义不清的组合所调节。一种普遍的观点认为，致癌基因的关键功能是将细胞代谢重新编程回维持不受限制的肿瘤生长的构件。恶性转化期间的早期事件是在K-RAS中获得激活突变癌基因的密码子为12、13、61，超过90％的PDAC患者中都会发生这种基因。PDAC对这种致癌基因高度“上瘾”，因为其影响肿瘤发生，进展和维持的多个参数。最近的研究表明，K-RAS突变在癌细胞的代谢重编程中起着关键作用，将其转移到产生生物质和支持不受限制的增殖所必需的合成代谢代谢中。自突变K-RAS表达与吉西他滨和紫杉醇的抗癌活性降低有关，因此针对K-Ras依赖性代谢异常的新治疗策略应抑制肿瘤细胞生长并抵消药物耐药性。恶性增生和肿瘤微环境经常被报告为PDAC化学耐药性的主要贡献者。值得注意的是，PDAC细胞与基质成分一起嵌入非常复杂的微环境中，基质成分会增强氧化应激并促进肿瘤代谢调节。此外，基质细胞与实质细胞之间的信号转导促进肿瘤细胞的生长和代谢异常。这些因素加在一起通常会促使PDAC细胞表现出代谢可塑性。结果，除了广泛的肿瘤间遗传异质性，由于存在多个具有独特代谢特征的亚克隆，因此也存在明显的肿瘤内异质性，这会降低药物敏感性。
　　 代谢重编程的主要结果是为肿瘤细胞增殖提供能量和基础，并维持其氧化还原平衡以防御氧化应激。然而，癌细胞通过促进糖酵解以诱导上皮-间质转化和基质金属蛋白酶的表达来酸化其微环境，从而增强了肿瘤的转移潜力。高的糖酵解速率导致更多的乳酸产生，这可以刺激血管生成，并起血管扩张剂的作用来接管有限的能量供应，而血管紧张素反应丰富的能量供应。同样，癌细胞的低氧微环境会触发缺氧诱导因子1a的上调，从而介导血管生成和增生反应。为了与这些数据保持一致，放射/病理数据的数学建模表明，即使肿瘤大小很大，即使是在开始时，大多数PDAC患者仍具有能够转移的少数细胞。抗癌药物的基本思想是靶向特定分子或细胞过程，这些分子或细胞过程对于肿瘤细胞的生存是必不可少的，而对于正常细胞却是不可或缺的。由于丰富的遗传变异而导致的异常癌细胞新陈代谢被认为是PDAC中潜在的致命弱点。在下一部分中，我们将重点关注化学耐药性方面的PDAC代谢以及最近发现的抑制新陈代谢以改善PDAC标准治疗的小分子。
　　 葡萄糖代谢是一个复杂的过程，涉及糖原分解和糖异生，两者均调节血糖水平。葡萄糖的主要功能是提供细胞能量以支持各种生化反应。与通常依靠线粒体氧化磷酸化产生细胞过程所需能量的正常分化细胞相反，大多数癌细胞取而代之的是依赖有氧糖酵解，这种现象被称为“沃堡效应”。与氧化磷酸化相比，糖酵解这是生产三磷酸腺苷的效率较低的途径，但通过促进快速ATP的产生，产生细胞生物合成的关键成分并防止活性氧的产生，它显然为肿瘤细胞提供了生存优势。在PDAC中，取决于特定致癌基因的异常活性的几种细胞因子驱动异常代谢，这些异常致癌基因指导营养物利用的转换。因此，关键的遗传改变和致癌信号通路的激活有意义地驱动细胞自主代谢的重编程。不足为奇的是，在突变的K-ras和其它规范癌基因和肿瘤抑制被确定通过直接重编程细胞代谢驱动PDAC的加速生长。
　　 在K-ras蛋白起着PDAC葡萄糖代谢，这是由上调功能中起重要作用的葡萄糖摄取和多个键的表达增加糖酵解酶，包括葡萄糖转运型1，己糖激酶1/2，磷酸果糖激酶和乳酸脱氢酶A。K-ras还通过使葡萄糖向合成代谢途径穿梭，从而支持癌细胞增殖所必需的构件的合成，同时保持低水平的ROS并限制ROS的产生和与ROS相关的细胞凋亡。TP53有助于糖酵解开关经由GLUT1的上调和GLUT4表达和TIGAR的表达的损失其功能是作为果糖-2,6-二磷酸酶。缺氧的肿瘤微环境促进HIF-1a的激活，由于K-RAS和MYC的致癌基因激活，肿瘤抑制基因TP53的失活以及OXPHOS途径的畸变，导致了类似的异常信号传导。糖酵解变化也介导肿瘤基质之间的重要相互联系。特别地，乳酸可能是肿瘤-基质相互作用和肿瘤细胞间的共生空间能量交换的重要载体。缺氧癌细胞产生乳酸，然后通过乳酸转运蛋白MCT-4扩散到细胞外环境，然后由缺氧癌细胞通过MCT-1吸收，用于氧化代谢，从而为缺氧癌细胞节省了葡萄糖。乳酸还“喂食”基质细胞，为OXPHOS提供了燃料来源。值得注意的是，微环境酸度还可以通过促进慢性炎症来抑制免疫细胞，同时抑制T细胞介导的适应性免疫反应。总体上，高乳酸浓度和酸性pH值是“糖酵解性肿瘤”的典型特征，与不良预后和更具攻击性的表型有关。
　　 最近的证据表明，某些癌细胞使用谷氨酰胺来支持合成代谢过程以促进增殖。Gln是人类中最丰富的游离氨基酸，被肿瘤细胞用来维持其三羧酸循环氨基酸，己糖胺，核苷酸和其他分子的库。最近，一项研究报道肿瘤生长所需的PDAC细胞中Gln利用的非经典途径的鉴定。虽然大多数细胞利用谷氨酸脱氢酶在线粒体中将Gln衍生的谷氨酸转化为a-酮戊二酸以促进TCA循环，但PDAC依赖于促进TCA循环的独特途径，使得Gln衍生的天冬氨酸被转运到细胞质中，在那里它可以被天冬氨酸转氨酶转化为草酰乙酸。随后，将OAA转化为苹果酸，然后丙酮酸化以增加NADPH/NADP+比例，从而促进细胞氧化还原状态的维持。相对于非恶性细胞，癌细胞的生长依赖于具有增加自主性的增殖信号通路的维持。在Hela细胞中，过量的Gln被输出以交换亮氨酸和其他必需氨基酸。这种交换促进丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR的活化，mTOR是细胞生长的主要正调节剂。重要的是，PDAC细胞强烈依赖于这一系列反应，因为该途径中的Gln缺乏或遗传抑制任何酶都会导致活性氧的增加和谷胱甘肽还原剂的减少。另外，在该一系列的反应拦截任何组分酶的还导致PDAC生长的显着抑制体外和体内。
　　 肿瘤与其微环境之间的动态关系为新型治疗手段提供希望。出现在PDAC促结缔组织增生性反应的潜在靶向的兴趣增加，一细胞区室含有癌相关成纤维细胞，细胞外基质蛋白，炎症，和内皮细胞。与其他肿瘤类型相比，PDAC微环境的特征是缺氧和最小的血管形成。尽管如此，在PDAC患者中已经观察到升高的促血管新生血管内皮生长因子A水平，其与PDAC的血管密度增加和疾病进展更大相关。但是，PDAC的致密细胞外基质可实现显着的生物物理刚度，并增加了肿瘤内压力。压力升高会导致脉管系统的塌陷并减少扩散到肿瘤间质中。假设这是对疗法做出反应的主要障碍。此外，肿瘤内缺氧的主要后果之一是由于缺乏脉管系统而在低氧和低养分供应下细胞的代谢重编程以满足肿瘤增殖的要求。癌相关的成纤维细胞是肿瘤微环境中最关键的成分之一，它通过各种机制促进癌细胞的生长和侵袭。
　　 在PDAC中，CAF是增塑反应中的主要效应细胞，并且以异常高的数量存在。这些细胞不同于正常的成纤维细胞，并进行代谢重编程，类似于与沃堡效应有关的表型。特别是，在大多数实体瘤中，CAF比正常的成纤维细胞消耗更多的葡萄糖和分泌更多的乳酸。此外，最近的一项研究表明，CAF衍生的外来体在癌细胞吸收新陈代谢机制后，它们可以显着地重新编程。值得注意的是，CAF衍生的外来体抑制线粒体OXPHOS，从而增加癌细胞中的糖酵解和Gln依赖性还原羧化。此外，CAF衍生的外泌体还包含完整的代谢产物，包括氨基酸，脂质和TCA循环中间体，以支持肿瘤的生长。总之，肿瘤的进展是由基因突变驱动的。同时，诸如缺氧和代谢能供应之类的环境条件提供了选择优势，使具有这种突变的细胞能够克隆扩增。缺氧引发HIF-1a的激活以及致癌，炎症，氧化和代谢应激，后者涉及切换至厌氧糖酵解。微环境中的代谢作用，例如癌细胞分泌的乳酸导致微环境酸化，还会通过释放细胞因子和其他促进肿瘤进展的因素触发炎症反应。进一步值得注意的是，基质细胞产生的乳酸可为癌细胞提供生物能底物，以进一步支持其生存和生长。
　　 由遗传和表观遗传因素驱动的几种代谢变化已与药物活性和临床结局相关，支持了癌症代谢与化学耐药性密切相关的假说。此外，来自体外研究，蛋白质组学平台和13C代谢通量分析的数据提供了对癌症复杂代谢机制的洞察力，从而能够选择治疗性干预的分子靶标。在接下来的段落中，将从PDAC的角度更详细地讨论这些问题。代谢重塑可导致关键的肿瘤特征，从而影响癌细胞的分化，增殖或凋亡以及治疗反应。特别地，糖酵解中的几种调节酶与促进耐药性癌症表型有关。己糖激酶催化糖酵解途径中的第一个代谢步骤。在已知的香港的两种同工型中；胞质HK1和线粒体HK2，后者在许多癌症中均被上调，并具有通过直接插入线粒体外膜抑制线粒体凋亡的能力。HK2在PDAC转移中表达最高，表明HK2与胰腺侵袭性肿瘤生物学之间存在联系。此外，诸如PI3K/Akt/mTOR途径之类的生存途径可以激活癌细胞中的HK并诱导耐药性。由于其在调节细胞凋亡和细胞生物能方面的作用，HK2被认为是重要的抗癌药物靶标。HK2抑制剂3-溴丙酮酸能够减少ATP储备，从而逆转化学抗性。相反，糖酵解增加会导致ATP水平升高，激活HIF-1a并产生耐药性。
　　 果糖二磷酸醛缩酶将果糖1,6-二磷酸酯转化为3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮磷酸酯，是PDAC中过表达的另一种代谢酶。FBA的过度表达通过抑制caspase-3活性而延迟了细胞凋亡的诱导，就像G3P一样。此外，甘油醛-3-磷酸脱氢酶的过度表达可防止caspase依赖性细胞死亡，这大概是通过刺激糖酵解，增加细胞ATP含量并促进自噬来实现的。PKM2是糖酵解途径的限速酶，可将磷酸烯醇丙酮酸和ADP转化为丙酮酸和ATP。PK是一种四聚酶，由在不同细胞类型中差异表达的四个同种型之一的同型四聚体或杂合形式组成。PKM2在癌症中高表达，可能是由于其对PEP的高底物亲和力引起更高的糖酵解通量，并保持高乳酸水平，这可能是致癌的。最近的研究表明，在低氧条件下乳酸作为信号转导中间体的作用导致生存途径的激活。此外，证明了NDRG3蛋白的乳酸依赖性稳定作用，该蛋白与c-Raf结合并促进新血管形成和存活。乳酸除了能促进细胞存活外，还可以减弱免疫信号，特别是肿瘤来源的乳酸可以阻止人类T细胞的反应，其在人PDAC中的免疫浸润占主导地位。进一步值得注意的是，抑制包括乳酸转运蛋白在内的转运蛋白的单羧酸家族被认为是包括PDAC在内的癌症治疗的潜在治疗选择。
　　 目前，新陈代谢的改变被认为是癌细胞的标志之一，越来越多的研究支持将新陈代谢的改变与癌症的耐药性联系起来，并迅速开发出克服化学耐药性的新抗癌策略。然而，Warburg效应涉及对多个基因和途径表达的复杂控制，调节一个靶标或片段可能不足以抑制肿瘤，甚至可能导致耐药性。为了挑战化学抗性，研究化学抗性的分子机制至关重要。代谢改变包括基因，蛋白质和代谢物协同作用的多因素过程，这些过程产生特征性的癌症表型。但是，到目前为止，大多数研究仅集中在与癌症代谢和对抗癌药具有抗性有关的几种蛋白质上。一项代表性研究表明，乳腺癌细胞中LDH-A与紫杉醇耐药性相关，并强调LDH-A在癌症治疗和药物敏感性中的作用，因为与紫杉醇耐药相关的紫杉醇耐药细胞中LDH-A的表达和活性增加。对糖酵解抑制剂草酸盐的敏感性。而且，siRNALDH-A的敲低逆转耐药细胞中紫杉醇的敏感性。最近，对PDAC细胞系中新型LDH-A抑制剂的研究表明，通过增强脱氧胞苷激酶的表达，与吉西他滨的协同相互作用归因于代谢的调节，克服了磷酸化代谢产物合成的减少。值得注意的是，PDAC中吉西他滨的获得性耐药与吉西他滨转运，激活和作用机制的四个基因，即hENT1，dCK和RRM1，M2的差异表达相关。比率降低基因表达是耐吉西他滨的亚克隆的特征。在耐吉西他滨的亚克隆中，基因表达的比例随着获得性抗性的发展而逐渐降低。此外，在8种PDAC细胞系中，该表达率也与吉西他滨敏感性显着相关，而没有单个基因表达水平与敏感性相关。
　　 在代谢介导的抗性中另一个至关重要的酶是丙酮酸脱氢酶激酶3，它催化OXPHOS的第一步，并有助于低氧诱导的宫颈癌和结肠癌的耐药性。缺氧通过上调HIF-1a诱导PDK3表达，HIF-1a与PDK3的启动子结合，导致从线粒体呼吸转换为糖酵解以产生能量。低氧介导的PDK3诱导或强迫PDK3过表达显着抑制细胞凋亡并增加对顺铂的耐药性或紫杉醇在大肠癌中的作用，考虑到在PDAC组织中检测到该蛋白的相似表达水平，它在PDAC细胞中可能具有相同的作用。最后，脂肪酸合酶已与乳腺癌中获得的多西紫杉醇/曲妥珠单抗/阿霉素的耐药性以及PDAC中固有的吉西他滨和辐射耐药性相关。在胰腺肿瘤中，先前的研究表明FASN表达与对化学疗法或放射疗法的抵抗力之间呈正相关。FASN的表达在PDAC细胞中显着上调，siRNA或FASN抑制剂奥利司他对FASN的抑制作用会降低吉西他滨的耐药性，而异位表达的FASN会导致对吉西他滨和放射线的固有耐药性。FASN诱导的辐射抗性可能是由辐射介导的神经酰胺生成减少所致，导致caspase-8诱导的凋亡减少。然而，FASN诱导的吉西他滨耐药的确切机制仍有待阐明。在胃癌中，谷氨酰胺分解FASN通过激活雷帕霉素复合物1哺乳动物靶标的信号传导与顺铂耐药性相关。值得注意的是，体外和体内实验表明AZD8055和厄洛替尼的组合可协同抑制mTORC1/C2信号通路，以及EGFR/AKT反馈激活和细胞生长，以及抑制异种移植模型中PDAC的进展。因此，靶向这些途径的药物的新组合也可能克服由代谢畸变引起的化学抗性。
　　 人体细胞需要连续不断地供应充足的O2，才能在线粒体呼吸过程中用作末端电子受体，从而产生ATP来推动大多数生化反应。细胞内O2的浓度受到严格调节，但是在癌细胞中，调节途径的功能障碍很常见。HIF-1a是涉及细胞增殖和存活以及葡萄糖和铁代谢的基因转录的主要调控因子。HIF-1a的稳定性，亚细胞定位以及转录活性尤其受氧气水平的影响。缺氧直接由于氧气供应减少导致线粒体氧化还原状态的改变而直接增加了乳酸的产生和排泄。尽管缺氧通常通过HIF-1a介导的p21上调导致增殖的减少或停止，但在某些癌症中，通过mTOR或Notch的持续活性来维持增殖。随着缺氧，在PDAC中，HIF-1a的表达增加，就像葡萄糖代谢酶PDK1，LDH-A和PKM2的表达一样。因此，在缺氧条件下敲低HIF-1a会抑制乳酸的产生以及PDK1，LDH-A和PKM2的表达。在缺氧条件下抑制HIF-1a抑制胰腺细胞BxPC-3的生长，并诱导细胞凋亡。实际上，HIF-1a在缺氧状态下的稳定和活性通过几乎所有糖酵解基因和输出乳酸的单羧酸盐转运蛋白的上调，强烈支持甚至增强糖酵解的代谢重编程。还显示出HIF-1a会上调编码葡萄糖转运蛋白Glut1和Glut3的基因的表达。如己糖激酶HK1醛缩酶A和C以及GAPDH。诱导HIF-1a介导的适应性反应，例如血管生成和厌氧代谢，以促进细胞存活。
　　 一致地，HIF-1a的组成型表达赋予PDAC细胞凋亡抗性。在具有组成型HIF-1a表达的PDAC细胞PCI-35中，Glut1和醛缩酶AmRNA也大量表达，从而促进缺氧和葡萄糖剥夺条件下厌氧代谢和细胞凋亡的抵抗性增强。缺氧诱导的HIF-1a活性和改变丙酮酸代谢而上调的另一个关键酶是PDK1。这种HIF-1a介导的作用导致丙酮酸脱氢酶复合物失活，进而导致丙酮酸氧化损失。在缺氧条件下抑制丙酮酸脱氢酶复合物似乎是一种保护性机制，因为最近已证明，癌基因激活该酶复合物是通过增加耗氧量和氧化还原应激而使癌基因诱发衰老的关键驱动力。这出乎意料地类似于响应糖原代谢抑制所显示的表型，并指出通过抑制一种或多种专性葡萄糖代谢途径来诱导癌基因诱导的衰老的有趣可能性。抑制PDK1表达会削弱人癌细胞系在缺氧条件下的细胞生长并增加耗氧量和细胞死亡，这一事实进一步说明了这一点。
　　 LDH在厌氧条件下催化丙酮酸向乳酸盐的可逆转化，以及将NADH氧化为NAD+。LDH是一种四聚酶，由两种类型的亚基组成，分别称为M和H。由于H或M亚基的杂合形式不同，人细胞中包含5种不同的LDH同工酶：LDH1;LDH1;LDH1。LDH2；LDH3;LDH4;LDH5，其中LDH-A被鉴定为c-Myc和HIF-1的靶标。LDH在催化糖酵解的最终过程中起着重要的调节糖酵解的作用。无氧糖酵解;因此，其上调有利于肿瘤细胞中厌氧糖酵解的效率，并允许在无氧条件下产生ATP。在所有LDH同工酶形式中，LDH-5是在骨骼肌和其他高度糖酵解组织中发现的主要同工型，具有最高的催化丙酮酸转化为乳酸的效率。LDH-5主要位于细胞质中，参与葡萄糖代谢。
　　 几项研究已经阐明了LDH在包括PDAC在内的不同肿瘤类型中的预后相关性。在组织和异种移植研究中，已证明由于赖氨酸5乙酰化对LDH-A活性的抑制作用在人PDAC中有所降低，从而突显了其在PDAC引发中的作用以及作为潜在的新靶标的作用。还已经报道LDH-A在食道癌和胃癌中的潜在致癌活性。需要进一步注意的是，LDH基因启动子具有两个保守的缺氧反应元件含有HIF-1a的功能性必需结合位点，这强烈暗示了LDH-5活性的氧依赖性调节作用。与相匹配的正常组织相比，在PDAC样品中观察到的LDH-A表达水平升高，以及LDH-A在体外和体内都促进PDAC的生长这一事实进一步支持了LDH的相关性。这些结果鼓励了针对LDAC-A的针对PDAC的进一步治疗干预。
　　 雷帕霉素的哺乳动物靶标是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在人类癌症中经常被激活。尚不清楚mTOR基因是否通过体细胞突变获得致癌特性。但是，包括PI3K/Akt在内的K-ras信号传导将生长因子受体的连接与mTOR的磷酸化和激活联系在一起。mTOR在营养物质可利用性的下游进行信号传导程序，以刺激新陈代谢并导致细胞周期进程。mTOR以两种复合物的形式存在：对雷帕霉素抑制敏感的mTORC1和对雷帕霉素抑制不敏感的mTORC2。mTORC1与辅助蛋白Raptor-to-phosphorylate效应子S6激酶1相互作用，最终增强mRNA的翻译，包括核糖体蛋白，延伸因子和胰岛素生长因子2。
　　 mTOR信号缺陷既可导致代谢紊乱又可导致癌症的事实表明，mTOR将癌症的发展和代谢联系在一起。观察发现，二甲双胍除抑制癌症外，还通过激活AMPK和REDD1以及RagGTPase敏感机制抑制mTORC1信号转导。提出mTORC1仅通过4E-BP控制细胞增殖，同时通过S6K调节细胞生长。最近的一项研究进一步证明了mTOR将代谢与癌症联系起来，该研究表明具有mTORC1信号活跃的LTsc1KO小鼠表现出代谢异常，包括葡萄糖和脂质体内稳态的缺陷，随后发展为肝癌。谷氨酰胺分解是代谢与癌症之间的另一个mTOR环节。高度增殖的癌细胞通常是谷氨酰胺上瘾的，并且肿瘤的生长与谷氨酰胺酶的活性相关，谷氨酰胺酶是催化谷氨酰胺分解第一步的酶。最后，已经证明谷氨酰胺分解还激活mTORC1，从而促进细胞生长并抑制自噬。值得注意的是，mTOR活性也可能通过激活S6K来影响HIF-1a的表达。结果，雷帕霉素对mTOR的抑制作用也抑制了HIF-1a的表达。值得注意的是，几个临床前数据表明mTOR的在特定的抑制K-RAS依赖性PDAC遗传亚型导致抑制肿瘤发生在体外和体内。然而，抗mTOR方案的II期临床试验未显示阳性结果。协调抑制mTOR和沿mTOR信号传导途径的其他步骤，可以通过靶向肿瘤抵抗的关键机制来导致更好的反应。
　　 PDAC是一种高度侵袭性和化学耐药性的癌症。为了寻找可预测治疗反应或耐药性的生物标志物，已研究了多种PDAC血清标志物，包括碳水化合物抗原19-9，细胞表面相关黏蛋白，癌胚抗原相关细胞粘附蛋白分子1，以及最近的丙酮酸激酶变体。但是，所有这些标记物都缺乏敏感性和特异性，因为它们在癌发生的早期很少升高，并且在各种炎症条件下也可能过度表达。尽管如此，高水平的HK2和低水平的HK2增殖细胞核抗原的表达可以准确鉴定出从强化治疗中受益并经历更长生存期的PDAC患者。几篇报道表明，酸中毒的增加通常与对不同抗癌疗法具有抵抗力的肿瘤细胞表型有关。例如，口腔鳞状细胞癌中Glut1的过表达和乳腺癌转移中HK2的过表达预示放疗或化疗后的不良预后。多元分析结果表明，PKM2和LDH-A的联合表达是PDAC生存的独立不良预后标志。具体而言，在胰腺癌发生过程中这两种主要糖酵解酶的高表达模式表现为侵袭性肿瘤，并且对生存具有显着的不利影响。高LDH-A还与晚期结直肠癌患者对标准化疗的耐药性，无进展生存期差和高性能状态有关。相反，低水平的LDH-A与PDAC对治疗反应的改善密切相关。综上所述，这些发现表明LDH-A可以作为评估肿瘤细胞对治疗剂反应的预测标志物，而抑制LDH-A可能为克服对化疗的耐药性提供一种新方法。关于PDAC代谢，高乳酸水平通常与更差的预后相关，可以想象与增加的血管生成和转移有关。
　　 尽管早在50年代就已经描述Warburg效应，但针对癌细胞的代谢差异的靶向治疗仅在最近几年才得到普及。现在，确实将代谢改变视为癌症的标志之一。因此，对新陈代谢失调的更好理解可以表征新的治疗靶点，在新陈代谢失调中表征包括PDAC在内的不同肿瘤类型。靶向癌症代谢可能会为PDAC治疗和耐药性提供其他策略，并将在下文进行讨论。糖酵解的几个小分子抑制剂，作为单一药剂或与其它组合治疗方式，表现出有前途的抗癌活性二者在体外和体内。己糖激酶通过使葡萄糖磷酸化以生成6-磷酸葡萄糖，催化葡萄糖代谢的第一步调节步骤。目前，在临床前和早期临床试验中评估了HK抑制剂，例如2-脱氧葡萄糖，3-溴丙酮酸和lonidamine，包括一些针对PDAC患者的试验。特别地，2-DG充当HK的竞争性抑制剂，阻止葡萄糖进入酶。2-DG被葡萄糖转运蛋白吸收，并被HK磷酸化为2-DG-P，随后在细胞内积累。2-DG-P不被识别为底物，并被下一个糖酵解酶磷酸葡萄糖异构酶代谢。这导致2-DG-P的细胞滞留和受损的细胞ATP产生。2-DG与放疗或化学疗法的结合在不同肿瘤类型的临床前模型中显示出协同作用，但在临床试验中仅观察到微不足道的作用。
　　 乳酸的产生发生在葡萄糖代谢的最后阶段，其中LDH-A构成了转换为厌氧糖酵解的主要检查点。值得注意的是，肿瘤相关的成纤维细胞通过乳酸诱导的透明质酸分泌促进了肿瘤的转移，肿瘤形成的成纤维细胞有利于迁移。已发现乳酸本身可诱导细胞和细胞团的迁移。此外，在低氧条件下，LDH-A会加剧ROS的产生，从而促进糖酵解。新型LDH-A抑制剂成为非常有前途的抗癌药通过靶向涉及PDAC细胞增殖，细胞周期控制，凋亡，干性和迁移特性的两种关键机制，尤其是在低氧条件下。在几种体内模型中也观察到有希望的结果。3-溴丙酮酸盐对LDH的抑制作用表明抑制了鸡蛋和小鼠的肿瘤植入和生长。值得注意的是，这项研究表明，通过读出增殖，凋亡，自我更新和转移的表达标志物，3-溴丙酮酸可增强吉西他滨的疗效。另一种LDH抑制剂FLX11损害淋巴瘤和PDAC的生长异种移植。
　　 最近，新型有效的LDH抑制剂GNE-140在体外和体内均具有调节LDH-A活性的能力。有趣的是，与线粒体呼吸链复合物I抑制剂苯乙双胍联用，可增强GNE-140的作用。苯乙双胍是双胍类抗糖尿病药，具有抗癌活性。在细胞水平上，双胍类通过激活AMPK发挥作用。这是一种需要LKB1的机制，涉及调控与细胞增殖控制有关的下游途径，从而导致多种作用，这些作用与其抗糖尿病活性不同。已经证明对GNE-140敏感的PDAC细胞系更依赖于糖酵解，而对GNE-140有抗性的细胞系更依赖于OXPHOS。此外，用GNE-140和苯甲双胍抑制OXPHOS的糖酵解会导致合成杀伤力。与抗药性细胞系相比，GNE-140敏感性细胞系更依赖于糖酵解的可能性一致，敏感性系具有较低的基线耗氧率。然而，与苯甲双胍共同处理时，更依赖OXPHOS的细胞可能对GNE-140表现出更高的敏感性。
　　 在缺氧条件和HIF-1a调节下，肿瘤细胞的另一个关键代谢步骤是HK和PDK的激活，以增加糖酵解和增加乳酸的产生。二氯乙酸盐抑制肿瘤细胞中的PDK会产生双重作用。一方面，它降低乳酸的产生和线粒体膜的潜力，另一方面，它增加活性氧和线粒体依赖性细胞凋亡。在Panc-1细胞中，DCA诱导的PDK抑制作用通过糖酵解的克雷布斯循环刺激了新陈代谢，从而影响Panc-1的增殖和生存能力。临床前结果表明，DCA可通过抑制葡萄糖依赖性缺氧诱导的化学抗性与化学治疗剂很好地协同作用。值得注意的是，PDH抑制还与人类胰腺癌和非小细胞肺癌异种移植模型的有效抗癌作用相关。在一项PDH抑制剂CPI-613与吉西他滨联合治疗晚期实体瘤的I–II期试验中，在IV期胰腺神经内分泌肿瘤患者中观察到了反应。这些令人鼓舞的结果应促使将来进行试验。
　　 谷氨酰胺在促进肿瘤细胞代谢中的关键作用刺激了谷氨酰胺代谢途径中靶向酶的抑制剂的发展。特别是，目前正在临床上评估CB-839，它是GLS的高度选择性，可逆的变构抑制剂。最后，在广泛的实验室研究和药物流行病学研究中显示出其具有抗癌细胞生物能重新编程能力的药物是广泛使用的口服抗糖尿病药物二甲双胍。这是一种廉价且安全的具有毒性的分子，其减少循环胰岛素的能力可能与众所周知的与高胰岛素血症相关的癌症的治疗特别相关。特别是2型和1型糖尿病会增加PDAC的风险，几乎80％的PDAC患者也患有糖尿病或糖耐量受损。二甲双胍激活AMP激活的蛋白激酶，这是一种能量传感器，可响应细胞AMP：ATP比例的升高来调节细胞的代谢。目前，许多临床试验正在研究使用二甲双胍作为癌症治疗剂，包括对前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜癌和PDAC患者的研究。在胰腺细胞中，胰岛素可增强胰岛素/IGF1R和多种G蛋白偶联受体触发的信号传导，从而促进细胞生长。由于胰岛素/IGF1R和G蛋白偶联受体信号传导系统之间的串扰取决于mTORC1，因此二甲双胍能够通过AMPK激活破坏这种串扰，并且在PDAC异种移植模型中具有治疗作用。然而，在最近的临床前研究中，用二甲双胍治疗的几种PDAC异种移植物未显示出任何肿瘤生长抑制作用。
　　 类似地，一项II期临床试验测试了转移性PDAC患者在全身化疗中补充二甲双胍的疗效，结果表明，在吉西他滨和顺铂的多化疗方案中加入常规抗糖尿病剂量的二甲双胍不会改善患者的预后。在另一项试验中，在吉西他滨和厄洛替尼中添加二甲双胍也不能改善未选择的异类晚期PDAC患者的临床结局。因此，二甲双胍在当前PDAC治疗中的附加价值仍存在争议，因此有必要进行更多的研究来解释临床前研究与临床研究之间的矛盾。特别是，由于PDAC患者的糖尿病状况似乎对二甲双胍的结果有影响，因此抗癌作用可能与二甲双胍的剂量依赖性和葡萄糖水平有关。但是，新的研究也应探讨二甲双胍治疗在哪个阶段可能有益，以及PDAC的分子分类和分级是否可以改善预后。因此，有必要进行更加严格的临床试验计划，不仅要关注经典参数，还要关注潜在的预测性生物标志物。
　　 代谢重新连接对于PDAC的发病机制至关重要，并且是K-RAS驱动的致瘤程序的关键组成部分，K-RAS是该恶性肿瘤的标志性突变。当前的主要挑战是确定这些肿瘤如何产生和利用营养底物，并了解在PDAC中发现的多种不同的合作基因组改变如何影响这些过程。值得注意的是，PDAC的许多致癌激活具有促进糖酵解活性的作用，同时产生乳酸，使肿瘤微环境酸化。癌细胞的新陈代谢变化，例如Warburg效应，使可用资源以有效的方式转化为生物质。异常代谢使癌细胞能够通过调节细胞凋亡和血管生成以及影响药物转运和靶点来抵抗标准治疗。因此，影响细胞代谢失调的化合物通常具有增加功效或降低对当前抗癌治疗的抵抗力的能力。
　　 此外，PDAC代谢与耐药性之间还有许多其他重要的联系。微环境条件促进新陈代谢中的Warburg效应。低氧条件会激活HIF-1a，这是氧浓度的监护传感器。HIF-1a激活导致糖酵解酶上调，从而导致更高的葡萄糖代谢。在PDAC中，CAF在创建细胞外基质结构以及肿瘤微环境的代谢和免疫重编程中发挥作用，从而影响对化学疗法的适应性抵抗力。CAF对肿瘤细胞的多效性作用可能反映了CAF是异质可塑性群体，对癌症具有背景依赖性的影响。缺氧肿瘤细胞产生的乳酸实际上可能扩散并被氧化的肿瘤细胞吸收。优先利用乳酸进行氧化代谢可以节省葡萄糖，葡萄糖可以依次进入缺氧性肿瘤细胞。最近，令人鼓舞的结果表明，将代谢抑制剂与标准治疗方法结合使用可产生协同作用，从而增强癌症的治疗效果。尽管大多数抑制剂仍处于临床前阶段，但是糖酵解酶的抑制代表一种有希望的抗癌治疗新方法，尤其是PDAC。不幸的是，这些治疗策略中的许多仍具有一些缺点，例如不良的生物利用度，不利的药代动力学特征和相关的非特异性毒性，妨碍了临床前研究。然而，代谢抑制剂似乎是一个有前途的机会，可以利用PDAC的致命弱点来利用异常代谢。