胰腺癌
 
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胰腺癌知识  

胰腺癌中的LncRNA

  胰腺癌是具有高死亡率的恶性肿瘤。尽管采用了综合疗法,PC的五年生存率仍然很低。在隐蔽的位置,直到出现严重的临床症状和体征,才发现PC,这使得PC的早期检测和诊断成为临床挑战。另外,PC的治疗功效是从满意仍然远远尽管积极的治疗。虽然以前的研究已经确定大量的易感基因位点的PC,转录组调控的基本机制尚未在PC中得到很好的阐明。令人鼓舞的是,最近的研究表明,长的非编码RNA是PC发病机理中的关键因素。更重要的是,某些lncRNA可能成为PC的潜在生物标志物或药物靶标。人类基因组计划已经揭示,蛋白质编码基因仅占总基因组序列的不到2%,而人类基因组的其余大部分被视为“垃圾DNA”,因为它们不编码任何蛋白质。此外,他们大多是内含子的DNA在动物中,称为非编码的DNA。通常,ncRNA按照其长度分为两类:小型ncRNA和长ncRNA。尽管目前对lncRNA的了解甚少,但它们在基因转录组学中的潜在意义在最近几年引起极大的兴趣和关注。
   虽然lncRNAs不能编码任何功能性蛋白质,它们参与多种生物过程,在维持细胞生长,分化和增殖演奏重要作用。值得注意的是,增加的数据表明,lncRNAs可以在自身免疫疾病和癌症的进展中发挥不可替代的作用。例如,PVT1是胃癌发生的促进因子,可能成为胃癌的预后生物标志物。尿lncRNAPCA3可以改善前列腺穿刺活检中前列腺癌的早期发现。LncRNA转移相关的肺腺癌转录本1可用于预测非小细胞肺癌患者是否处于发生转移的高风险中。尽管基因组分析发现越来越多的lncRNAs,但大多数都缺乏有效的研究,并且lncRNAs在包括PC在内的肿瘤发生机制中仍然鲜为人知。本综述集中在PC中lncRNA的已知机制,并讨论其在PC中的潜在临床应用。
   lncRNA根据其基因组位置可分为五类:独立的lncRNA,其位置远离蛋白质编码基因;天然的反义转录物,其位于带注释的转录单位的相反链上;假基因,其自转录突变以来其转录本丧失了蛋白质的编码潜能;长内含子ncRNA,其lncRNA转录本来自注释基因的内含子;不同的转录本,启动子相关的转录本和增强子RNA,其lncRNA来源于转录起始区域的有义和反义方向。尽管大多数lncRNA需要进行功能验证,但总结有关lncRNA功能的最新知识非常重要。根据以前的研究,与lncRNA相关的拟议功能可以分类如下:募集并与蛋白质相互作用:lncRNAHOX转录反义RNA与PolycombRepressiveComplex2结合以调节同源盒D的转录簇基因;充当诱饵:称为P21的NncRNADNA损伤激活的lncRNA充当核转录因子Y亚基A的诱饵,以限制促凋亡基因的表达;作为助调节器或共抑制:一个lncRNA称为类固醇受体RNA活化剂作为共活化剂为多个核类固醇激素受体的;与miRNA相互作用:lncRNAHOTAIR作为miR-331-3p的miRNA海绵来调节胃癌中HER2的表达;充当miRNA的宿主基因:H19充当miR-675的贮藏库,它可以抑制生长和胰岛素样生长因子1受体基因。
   越来越多的证据表明,lncRNA在包括PC在内的各种癌症的发病机制中均发挥着重要作用。赋予lncRNA在癌症生物学中的多种功能,它们可用作癌症的早期临床诊断,治疗和预后预测的潜在生物标志物。尽管越来越多的研究集中在lncRNA和癌症上,但lncRNA在癌症和其他疾病中的潜在机制仍然未知。然而,一些有用的线索提示lncRNA在癌症中的作用和多种生物学功能。在这里总结lncRNA在PC中的作用机制及其潜在的临床价值。显示PC中几种重要的lncRNA的功能及其潜在的临床用途。通常,lncRNAs经受的表达改变在癌细胞中,从而影响lncRNA-miRNA和蛋白质的相互作用。最近的研究报告他们关于lncRNA在包括PC在内的某些癌症类型中的致癌和癌症进展机制的发现。报道低氧诱导的lncRNANUTF2P3-001促进Panc-1和BXPC-3细胞系的细胞增殖,并伴随着KRAS表达的增加。发现lncRNA重编程调节剂作为竞争性内源RNA,通过使miR-145海绵化来降低Nanog基因表达,从而促进BxPC-3和Capan-1细胞中的细胞增殖和致癌作用。
   作为HOX反义基因间RNA的HOTAIR可以与PRC2物理结合,从而导致组蛋白甲基化和HOXD基因座转录沉默。在PC中,HOTAIR被上调,并起“癌基因-lncRNA”的作用,以促进细胞增殖,调节细胞周期进程并抑制癌细胞凋亡。体外实验表明,HOTAIR通过Panc-1和L3.6pl细胞系中的PRC2调节细胞周期的进程,增殖和凋亡,无论是独立的还是独立的。另外,当敲除PRC2的功能性亚基zestehomolog2的增强子时,由于生长分化因子15的存在,细胞增殖减少并且凋亡增加。在其他癌症类型中,例如肾癌,大肠腺癌和前列腺癌,HOTAIR被miR-141下调,但是尚不清楚PC中是否存在这种HOTAIR调控机制。总的来说,如与其他癌症情况,HOTAIR通过PC中的PRC2和GDF15mRNA促进细胞增殖,调节细胞周期并抑制细胞凋亡。
   另一个与HOX基因相关的lncRNA是称为末端HOXA转录物的lncRNA。HOTTIP可通过与包含蛋白质5的WD重复序列结合来促进H3赖氨酸4三甲基化。与HOTAIR相似,HOTTIP在PC细胞系中过表达。敲除HOTTIP后,757个基因的表达水平降低,而514个基因的表达水平升高。在这些下调的基因中,作为细胞生长调节剂的Aurora激酶A可以维持Panc-1细胞的生长,抑制细胞凋亡并促进迁移,并且这些调节作用与WDR5无关。但是,siHOTTIP降低S期细胞的比例,增加G2细胞的比例。而siAURKA降低Panc-1PC细胞系中G0/G1期的细胞百分比,并增加S/G2期的细胞百分比。这种差异表明,HOTTIP通过AURKA促进Panc-1胰腺癌细胞增殖和存活的机制比我们想象的要复杂。在肝细胞癌中,HOXA基因位点的表达受HOTTIP和WDR5/混合谱系白血病1复合体共同调节。与肝癌细胞不同,HOXA13不是HOTTIP的下游靶标,但其他HOX基因会被HOTTIP增加。与HOTTIP和HOTAIR不同,lncRNAGAS5在PC细胞中表现出抗增殖活性。PCS中GAS5的表达水平显着降低,表明它可以通过细胞周期蛋白依赖性激酶6促进细胞增殖。尽管如此,lncRNAs如何参与PC发病仍然未知。
   侵袭和转移是所有恶性肿瘤的重要生物学行为,因此无法进行手术切除和其他根本性治疗。在PC中,神经侵犯是一种侵略性行为指标,与PC患者的预后不良有关。此外,PC转移常发生于肝,肺和其它器官。由于缺乏有效的早期检测和诊断PC的方法,大多数PC患者由于浸润和转移而失去了诊断时的最佳治疗时机。越来越多的证据表明,lncRNAs调节癌症的侵袭和转移,因此,应了解lncRNAs在PC中的作用基础机制,因为知道某些lncRNAs可能是PC侵袭和转移的潜在指标。在MiaPaCa2和Panc28细胞系中进行Boyden室测定,发现HOTAIR的上调可以增强细胞侵袭。同样,当在Panc1中敲低HOTTIP时,迁移减少了,与相应的相邻非肿瘤组织相比,PC中lncRNAENST00000480739的表达水平显着降低。另外,lncRNAENST00000480739的表达水平与PC患者的预后呈负相关。进一步的分析表明,lncRNA在癌症转移中的这种调节作用的潜在机制可能是通过上调骨肉瘤扩增蛋白9和HIF-1alpha相互作用的蛋白而实现的。脯氨酰羟化酶。据报道,PC组织中HIF-1和HIF-1的过表达在细胞适应缺氧和PC侵袭和转移中起着关键作用。与其他HIF-1抑制剂类似,靶向lncRNAENST00000480739/OS-9/HIF-1途径的新候选药物可能成为PC的有前途的药物。另一项研究显示,HIF-1a在缺氧条件下上调lncRNA-NUTF2P3-001,这可能促进Panc-1细胞系中的细胞侵袭。
   另一个例子是H19。H19,也称为印迹的母体表达的转录物,仅从母体遗传的染色体表达,并在多种类型的癌症中起抑癌作用。H19位于11q15.5染色体上,长度约为2.3kb,是重要的表观基因组调节剂,可控制发育和生长过程中的基因组印迹。最近的研究报道H19通过miR-675促进肿瘤转移并加速上皮向间充质转化的进程。在肝癌中,H19通过促进组蛋白乙酰化激活miR-200途径,从而抑制HCC转移并加速EMT。与HCC病例不同,H19通过与isthmin1蛋白结合来促进胃癌细胞的增殖,迁移,侵袭和转移。此外,H19可以通过miR-675和Calneuron1增强胃癌的癌变和转移。与邻近的非癌组织相比,H19表达在PC癌组织中上调。H19在有转移的原发肿瘤中的表达水平高于没有转移的肿瘤。此外,证明H19通过拮抗let-7来部分促进细胞侵袭和转移,这可以增加由HighMobilityGroup-A2介导的EMT。
   LncRNAMALAT-1首次在非小细胞肺癌中发现。此外,MALAT-1在其他类型的癌症中也过表达。MALAT-1可能通过促进EMT并增加癌症干细胞标志物的表达而成为PC中致癌的长非编码RNA。发现MALAT-1在癌症干细胞中过表达,并可以通过维持自身更新能力,增加对抗癌药的耐药性并促进PC细胞系中的肿瘤血管生成来增加PC干细胞的百分比。在EMT过程中,E-钙粘蛋白的水平降低,而波形蛋白和N-钙粘蛋白的表达增加。他们还发现,在PC细胞系中MALAT-1的表达受到抑制,而E-钙粘蛋白的表达增加,而N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达减少。此外,与EMT相关的两个转录因子Snail和Slug的表达也下调。裸鼠异种移植实验揭示MALAT-1增强了PC细胞的干性。进一步的分析表明,MALAT-1通过Sox2维持PC细胞的干性。最近的一项研究发现,MALAT-1可以将zeste同源物2的增强子募集到E-cadherherin启动子上,以促进PC细胞系中的细胞迁移和侵袭。因此,lncRNAMALAT-1可能促进PC的侵袭和转移。最重要的是,lncRNA可以通过lncRNA-miRNA相互作用和lncRNA-蛋白相互作用来影响PC的侵袭和转移。然而,lncRNAs在PC侵袭和转移中的潜在机制有待进一步探讨。由于具有侵袭和转移的原发性PC与临床晚期和预后不良相关,因此迫切需要为远处转移的患者开发一种可行的治疗方法。由于lncRNA在PC中的关键作用,它们可以作为PC的潜在预后生物标志物和治疗靶标,尤其是在晚期PC中。
   脉管系统对于肿瘤获取营养和氧气以及疏散代谢废物至关重要。因此,血管生成在癌症的发病机理中以在短时间内维持肿瘤扩展特别是在晚期癌症中非常重要。在肿瘤进展过程中,血管生成被细胞信号通路网激活,该通路在致癌作用和基因表达方面也经历了巨大的变化。换句话说,包括促血管生成因子的“血管生成开关”在肿瘤进展期间打开。血管内皮生长因子是被广泛接受的促血管生成因子。它在癌变的早期到晚期都被不适当地激活。此外,当缺氧或癌基因信号传导刺激时,VEGF基因会上调。同样,其他促血管生成基因,例如成纤维细胞生长因子和基质金属蛋白酶9,在肿瘤发生中也被上调。在PC中,血小板反应蛋白1与生长抑素受体亚型2相互作用,通过直接抑制VEGF抑制新生血管生成。
   已经证实lncRNA在血管生成过程中具有多种调节机制。反义RNAaHIF可以通过调节缺氧诱导因子a的表达来负调节癌症的血管生成。最近发现一种与肝癌微血管侵袭有关的新型lncRNA在肝癌中被上调。lncRNAMVIH与微血管浸润,较高的肿瘤结点转移阶段,降低的无复发生存期和总体生存期有关。重要的是,lncRNAMVIH通过抑制磷酸的分泌血管生成活化激酶1。另外,lncRNAMVIH表达水平与临床样品中的微血管密度有关,与PGK1血清水平呈负相关。在AsPC-1细胞系中,MALAT-1可通过增加人脐静脉内皮细胞迁移,管长度,分支点数和管复杂性来促进血管生成。此外,MALAT-1可影响AsPC-1细胞中VEGF的表达水平。然而,尽管血管生成在PC的起始和进展中非常重要,但是lncRNA在调节PC中的血管生成中的机制尚未得到充分的证明。
   在癌症的发生和发展过程中,癌细胞可以减弱细胞凋亡,因此具有耐药性,这是有效治疗癌症的主要障碍。最近的一些研究报道,lncRNA在包括PC细胞系在内的细胞凋亡中起着重要作用。证明敲除HOTAIR可以诱导Panc1和L3.6pL细胞凋亡。另外,在Panc1cells细胞系中通过RNA干扰敲低HOTTIP导致细胞凋亡。生物信息学分析揭示lncRNAAF339813被NUF2上调,也称为细胞分裂相关1,它是NDC80线粒体复合物组分的一个组分,在两个细胞中也都被上调人类PC和PC细胞系。此外,在Panc-1细胞中进行的使NUF2沉默的siRNA实验证实,lncRNAAF339813受NUF2阳性调控。随后的siRNA实验表明,lncRNAAF339813通过线粒体和caspase依赖性途径诱导凋亡。此外,lncRNAAF339813通过细胞周期蛋白D1和CDK4/CDK6复合物调节细胞周期。弄清楚PC中与lncRNA相关的凋亡的确切机制很重要,因为它可以帮助理解癌症的侵袭,转移,耐药性或复发。
   总之,lncRNA通过调节细胞增殖和细胞周期,抑制细胞凋亡,促进侵袭和转移而在PC的启动和进程中发挥多种作用。然而,关于与PC相关的lncRNA的知识很少,因此需要进一步研究以阐明PC肿瘤发生中的分子机制。PC是美国癌症相关死亡的第四大主要原因,其5年生存率约为5%。尽管已经将综合疗法用于PC的治疗,但是PC患者的治疗结果仍然不能令人满意。因此,迫切需要确定与PC患者预后相关的早期诊断生物标志物和预后因素,以便为PC患者选择个性化的治疗策略。早期诊断和适当治疗可以有效降低PC的死亡率。几种血清肿瘤生物标记物已被用于检测PC,例如碳水化合物抗原19.9,碳水化合物抗原242和癌胚抗原。但是,由于PC19早期CA19-9的敏感性和特异性较低,因此迫切需要寻找新颖的肿瘤生物标记物以将PC患者与健康人区分开。
   对lncRNAs作为诊断,治疗和预后预测的新型癌症生物标志物的潜力的新兴认识使我们对“垃圾DNA”的知识有了新的认识。由于lncRNA的组织特异性表达,在区分不同类型的癌症和癌症亚型方面非常重要。一些lncRNA已被测试用于临床。业已证明,lncRNA前列腺癌抗原3在前列腺癌组织中的表达水平明显高于在良性前列腺组织中的表达水平。目前,一些研究报告说,PCA3可以用作具有高灵敏度和特异性在诊断前列腺癌生物标志物。而且,lncRNA在非侵入性检测癌症中显示出巨大的潜在效用。选择血浆中的8种lncRNAs作为候选靶标,以确定合适的生物标志物来诊断胃癌,发现血浆H19在胃癌中的表达水平明显高于对照组。此外,术后样本中H19的血浆水平明显降低。
   H19被认为是PC的抑癌基因,但H19印迹的丧失与PC的致癌作用无关。然而,已经鉴定出其他几种lncRNA的功能障碍,这为阐明PC启动和进展的机制提供了可能的机会。根据StarBas的高通量测序数据,使用生物信息学计算方法来预测PC上的lncRNA调控机制。他们发现21种参与lncRNA-miRNA-mRNA调控的lncRNA在PC和正常组织中差异表达,表明lncRNA在PC的启动和发展过程中在转录调控中起着重要的作用。lncRNAs在PC中的异常表达为理解肿瘤发生的机理提供新线索,并在PC中显示出潜在的诊断价值。发现通过下一代测序,在六个PC和五个对照组织中差异表达43个lncRNA和其他mRNA,包括mRNA,miRNA和sdRNA。因此,某些lncRNAs可能成为PC的新型生物标志物。此外,lncRNAs在PC的临床诊断中具有巨大的潜在价值。利用Arraystar人类LncRNA微阵列筛选PC上7419个lncRNA中潜在的生物标志物,发现HOTTIP-005,XLOC_006390和RP11-567G11.1在PC组织中明显增加。此外,HOTTIP-005和RP11-567G11.1的衍生RNA片段HDRF和RDRF与对照相比显着增加。值得注意的是,认为唾液中HOTAIR和PVT1的表达可作为检测PC的潜在非侵入性生物标志物。然而,迄今为止,使用lncRNA作为PC的非侵入性检查相对较少。
   最近的一些研究表明,一些lncRNA与PC的临床病理特征和预后相关,因此可能被证明是预测PC预后的理想临床生物标志物。如前所述,由于HOTAIR在PC中的高表达,因此它可以用作“癌基因-lncRNA”。发现HOTAIR是与不良OS和淋巴结转移相关的阴性预后因素。通过微阵列测量了PC的lncRNA表达谱,并选择肌动蛋白丝相关蛋白1反义RNA作为预后指标。他们发现,它与淋巴结转移,神经周浸润和不良生存有关。RT-qPCR检测AFAP1-AS1在PC中的表达水平的结果表明,将AFAP1-AS1用作PC的预后标志物时,受体工作特征曲线下的面积可达到0.8669。通过微阵列平台分析PC组织中mRNA和lncRNA的表达,发现与非癌组织相比,PC组织中有1881个lncRNA被上调,而3369个lncRNA被下调。此外,BC008363的表达水平可能是预测PC预后的生物标志物。检测45个福尔马林固定石蜡包埋PC和25个FFPE邻近组织中MALAT-1的表达水平。另一个专注于MALAT-1的类似研究也得出相同的结论。这些研究表明,MALAT-1在PC进程中不受调节,可能是PC患者的潜在预后生物标志物。令人惊讶地,一些lncRNA的表达对预后显示相反的作用。揭示与相应的正常组织相比,lncRNAHULC在人PC组织中过表达。重要的是,HULC的较高水平与大肿瘤,晚期淋巴结转移和血管浸润有关。此外,多因素分析表明,HULC可以作为PC患者OS的独立预测因子。显示PC组织中lncRNA浆细胞瘤变体易位1的表达水平比邻近组织高。PVT1的表达水平与PC的临床分期和N分类有关。与HULC相似,PVT1可以作为PC患者OS不良的独立预后因素。不同于其他lncRNA,降低的lncRNALOC285194是与PC患者的肿瘤进展密切相关的独立不良预后因素。
   一些针对PC的药物的临床应用似乎并未改善PC患者的OS,并且该疗法的效果仍存在争议。迄今为止,已经发现一些LncRNA与PC疗法有关。利用高通量微阵列检测PC组织中lncRNA的表达情况,发现HOTTIP的表达通过实时PCR在PC中被上调。重要的是,还报道HOTTIP通过HOXA13增强了吉西他滨耐药性,这意味着HOTTIP和HOXA13可能是PC的新型治疗靶标。不幸的是,他们未能鉴定出由HOTTIP调控的下游信号通路。与吉西他滨有关的另一个lncRNA是PVT1。发现PVT1基因可以调节人ASPC-1PC细胞系中的吉西他滨敏感性。他们证明,当全长PVT1cDNA以反义方向过表达时,吉西他滨敏感性增加;而当全长PVT1cDNA以有义方向过表达时,吉西他滨敏感性降低。遗憾的是,PVT1调节吉西他滨潜在PC肿瘤发生的机制尚不清楚。此外,发现,MALAT-1可以降低吉西他滨在AsPC-1和CFPAC-1细胞系中的化学敏感性。
   最近,在多中心开展了针对无法切除的PC患者的BC-819的1/2a期研究,这是一种针对lncRNAH19的新型治疗策略。BC-819是一种双链DNA质粒,可调节受H19调控序列控制的白喉毒素基因的表达。该研究表明,CT或内窥镜超声引导下的BC-819注射剂在适用剂量下是安全的,这表明BC-819注射剂可能是临床治疗的一种新颖治疗策略。综上所述,lncRNAs作为PC治疗的分子靶点的研究和应用仍处于婴儿期,许多与PC相关的lncRNA的功能尚未得到充分表征。在美国,PC在癌症相关死亡中位居第四位,其预后较差。由于缺乏早期诊断生物标志物且进展迅速,PC仍然是一种高死亡率的恶性疾病。一方面,西餐,烟草和酒精等环境因素被认为是PC的危险因素。另一方面,包括Kras突变在内的遗传因素部分地参与了PC的发病。目前,CA19-9据报道,用于诊断和癌症预后预测的生物标志物。但是,由于相对较高的假阳性率和较差的阳性预测值,它不是用于PC早期诊断的理想肿瘤标志物。因此,迫切需要找到一种新型的肿瘤生物标志物和治疗靶点,以用于PC的早期诊断和预后预测。
   最近,一些研究表明某些LncRNA与PC的临床病理特征有关,lncRNA可能是PC的潜在肿瘤生物标志物或治疗靶标。鉴于lncRNA在表观遗传调控中的多种生物学功能,与lncRNA相关的PC的启动和发展中的分子机制是新的复杂性层。尽管在先前的研究中已经阐明lncRNA的一些突出功能,但是对lncRNA在PC癌变中的作用的理解仍然是零碎的和分段的。目前可用的研究表明,lncRNA对细胞生长,增殖,侵袭和转移有影响,尽管这些机制的细节有待进一步阐明。在分子水平上鉴定,表征和阐明lncRNAs在PC发病机理中的实际功能还有很长的路要走。总之,lncRNAs参与PC的启动和发育,以及细胞生物学的表观遗传调控的多个过程。应该进行进一步的研究以解决PC致癌作用的分子机制。

 
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