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胰腺癌知识  

家族性胰腺癌

  胰腺导管腺癌是美国最恶性的疾病之一,每年有55,440例新病例。即使有新的情况下,低利率,7%,5年生存率,使胰腺癌癌症相关死亡的第四大原因,而这7%的速度并没有在过去的20年上升。PDAC主要是由外科手术,辐射和化学疗法治疗,但只有15%-20%的患者可诊断后成功切除。缺乏有效的治疗,事实上PDAC主要是诊断,因为非特异性或晚期症状表明晚期需要筛选那些高危人群计划。这是用于示出一个家族背景诊断的患者的10%尤其如此。胰腺癌从低度病变,其可以通过不同的阶段进行到高档病变和浸润性癌开发。这些前驱病变被称为胰腺上皮内瘤变,导管内乳头状粘液性肿瘤和粘液性囊性肿瘤。像黑斑息肉综合症或家族性非典型多个摩尔黑素瘤综合征癌症综合征可以提高患胰腺癌的风险。由于家族性胰腺癌的背景是已知的,几个筛选程序可用于谁拥有开发PDAC风险较高的患者。
   国际胰腺癌筛查联盟制定筛查和管理胰腺癌高风险或易患病患者的指南。将该风险定义为患有胰腺癌的2个或更多一级亲属。此外,还包括具有肿瘤综合征和与PDAC风险较高相关的突变的患者。并非所有因素都是遗传因素,吸烟或肥胖等环境影响因素也可以促进PDAC的发展。这些筛选程序收集数据以产生关于起源,发展,遗传背景,肿瘤细胞和间质相互作用,诊断和治疗胰腺癌的更多的知识。他们还筛查非侵入性前体病变,可对其进行进一步观察或切除,以避免癌症的发展并提高高危个体的生存率。典型的筛查方法包括磁共振成像和内窥镜超声检查。这篇综述总结了有关筛查程序的当前标准和知识,包括:筛查中心,方法,具有家族背景的患者的纳入以及后果和治疗选择。
   FPC病例包括具有2个或更多一级胰腺癌亲属的人,他们没有任何其他遗传性肿瘤综合征。约翰·霍普金斯大学的国家家族性胰腺肿瘤登记系统显示,拥有2个一级亲属的人罹患PDAC的风险高6.4倍,则具有9倍的风险。如果一个人患有这种疾病的一级亲属超过3个,则PDAC的风险会上升到32倍。易患病的患者中,PDAC可以较早发展,并且由于吸烟或酗酒等环境刺激,风险会增加。目前尚不清楚是否遗传性胰腺癌死亡总是出现零星比胰腺癌死亡早。然而,相对于人没有家族倾向患者家族PDAC的10%,开发出更多的癌前病变。一些倾向只刺激PDAC,如遗传性胰腺炎的发展,而其他包括不同类型的癌症像遗传性乳腺癌和卵巢癌。
   病变如PanINs,IPMN和MCN可以被检测和处理,以避免侵入性病变发展。大多数小鼠模型在线性过程中显示了腺泡细胞的转分化和PanIN1a,PanIN1b,PanIN2和PanIN3的发展。然而,胰腺癌还可以开发不帕宁病变的步骤过程。为了更好地理解这些过程和机制,需要进行更多的调查。
   近日,亚类已经完成,以提高诊断,对治疗的预后和后果答题。4个亚型通过表达分析,相关组织病理学定义:鳞状,胰腺祖,免疫原性,和异常分化内分泌外分泌。到目前为止,尚不清楚哪些具有组织学和转录特征的亚型与哪个家族背景有关,因此更多的研究是必要和重要的。然而,多焦点的前体病变可在患者与FPC背景中找到,这表明这些患者的筛选可以是有利的早期检测危险病变的。
   PDAC的家族背景与重要基因的突变有关。这些基因中的突变可导致这种类型的肿瘤的发生,并在下面进行解释。这些受影响的基因并与不同的癌症综合征相关。遗传性癌症综合征是胰腺癌发展的最重要的危险因素之一。一组肿瘤综合征包括常染色体显性PJS,其在19号染色体上的抑癌基因LKB1/STK1中具有突变,通常调节能量耦合,细胞分裂和生长。与此突变显影PDAC的风险是大约35%。FAMMM是另一种常染色体显性遗传综合征,其肿瘤抑制因子CDKN2a发生突变,生命周期中PDAC的风险增加了约17%。CDKN2A通常对细胞周期很重要,并通过其基因产物p16和p14对CDK4,CDK6,p53和Mdm2产生影响。遗传性乳腺癌和卵巢癌综合症与在25%的病例在BRCA1/2突变和3-8%为开发PDAC一生的时间相关联的风险。在正常组织中,BRCA1/2的最重要作用是对DNA损伤的反应,例如诱导细胞凋亡或阻止增殖。与TP53突变李弗劳明综合征是常染色体显性遗传与约5-8%胰腺癌一生的时间风险增加。p53被称为基因组的守护者,因为它作为转录因子在细胞存活和死亡中的作用。遗传性非息肉癌colecrectal综合征/Lynch综合征节目突变MLH1,MSH2,MSH6或EPCAM,并且是常染色体显性遗传具有约3.7%用于开发PDAC风险。MLH1,MSH2和MSH6在DNA错配修复的背景下很重要。EPCAM参与细胞基质或细胞间粘附。家族性腺瘤性息肉病也是常染色体显性遗传,并且包含APC中的突变,该突变与WNT信号相关;用于与FAP显影PDAC风险比5%下部。共济失调毛细血管扩张症是常染色体隐性和寿命风险也小于5%为显影PDAC。ATM连接到DNA损伤反应。
   与慢性炎症腺体功能不全相关的遗传性疾病也显示与PDAC相关。遗传性胰腺炎是常染色体显性遗传,有40%的开发PDAC高寿命风险,并且与PRSS1和SPINK1突变有关。PRSS1是一种丝氨酸蛋白酶和SPINK1编码在健康胰腺胰蛋白酶抑制剂。囊性纤维化为常染色体隐性疾病具有CFTR突变,并显示约5%的用于PDAC的时间风险。CFTR是导管阴离子通道,具有产生液体的作用,将活化的胰蛋白酶带入胰管中。在,突变除其他外,BRCA2,PALB2和ATM可在FPC综合征看到和显示的40%左右用于PDAC的时间风险。这些易感性可能会因其他环境影响而升级。人口变化或环境可能会导致开发PDAC的其他风险因素。通常,开发PDAC的生命周期风险为1.49%,并且随着年龄的增长而增加。尽管不知道为什么,但第一个孩子较大的妇女罹患胰腺癌的风险增加。吸烟和酗酒,特别是在酗酒者中,会增加罹患胰腺癌的风险。PDAC病例中有20-35%与吸烟有关。肥胖,如BMI所示,以及糖尿病导致PDAC风险增加。胰腺炎是PDAC最重要的危险因素之一。与胆囊切除术,胃大部切除术或人幽门螺杆菌感染也有开发PDAC风险较高的。
   在世界许多地方已经建立专门的筛查高危人群胰腺癌的中心。这些中心包括一个FPC注册中心,该注册中心可以帮助进行筛查程序,以期找到PDAC的病因并利用收集到的数据制定更好的治疗方案。建立这些中心之前,开始与谁胰腺癌遭受家庭研究。这项研究强调了需要特别关注高风险的个人。建立首个筛查高危人群的中心是1994年约翰·霍普金斯大学的国家家族性胰腺肿瘤注册中心,1997年在利物浦大学的欧洲遗传性胰腺炎和家族性胰腺癌注册中心以及德国国家案例征集家族胰腺癌在菲利普斯马尔堡大学于1999年。之后,在日本,美国,加拿大,欧洲和澳大利亚中的基因组学,表观基因组学,非编码RNA,代谢组学,液体活检和微生物组。诸如CA19-9之类的生物标记物主要用于疾病监测,但不用于筛查,因此需要更有效和经过验证的生物标记物。新发现的生物标志物如AHNAK2或THBS2,其是可能获得成功的诊断标志物,需要参与研究,以示其在筛选方案效果。此外,像磷脂酰肌醇聚糖-1,CD63,和miR-451A的外泌体的生物标志物似乎是有希望的。然而,在成功的生物标记物的开发中,需要注意的是,诸如慢性胰腺炎和胰腺癌等易感性可能具有不同的遗传异常。用于筛选的最常用的技术是基于成像,这并不总是对的<1厘米病变有用。使用的方法包括EUS,MRI,磁共振胰胆管造影,计算机断层扫描,多探测器CT和内窥镜逆行胰胆管造影。与CT相比,EUS和MRI是更好的选择。EUS是有利的,因为它能够检测到<1根据操作者的经验厘米病变。EUS细针穿刺细胞学检查可用于以高精度检查异常区域。2-deoxy-218电子发射断层扫描与MDCT和MRI相比,F氟-D-葡萄糖更准确。
   因为PDAC的发病率低,基于群体的筛选是不可能的。所有的人都与遗传背景,增加开发PDAC超过5%的风险,并有至少2PDAC一级亲属应参与筛查项目。筛选期间应重点关注T1N0M0腺癌和高危PanIN3病变等重要病变。还应检测IPMN病变,包括主干和支管病变。此外,改变诸如主胰管的轻微扩张,炎症过程和小囊性病变可以是用于显影PDAC适应症。到目前为止,年龄初步筛选和频率的问题尚未完全PDAC以来,进展,以及原产地的行为回答还不是很清楚。大多数程序开始筛选患者的年龄在40岁,这是基于最小年龄注意到FPC,或者10年发病的家族中最年轻的年龄低于。筛选每隔3年进行一次。对于非CDKN2aFPC背景的患者,筛查也可以从50岁开始,每3年一次,除非在筛查时发现异常。到目前为止,尚不清楚这种40岁的一般起始年龄和筛查的频率是否是所有不同类型易感性的最佳选择。如非CDKN2aFPC背景所示,对于每种易感性,需要进一步研究筛选方法,并根据发现进行更新。
   如果检测到前体病变或任何异常,则必须决定哪种选择和治疗方法最好,以防止PDAC进一步发展。如果选择手术,则应将所有危险,高风险病变全部切除。但是,对于无症状病变的患者,完全或部分胰腺切除术绝对不应该选择。在遗传性胰腺炎的情况下,全胰切除术后再进行自动胰岛移植可能是一种治疗选择。全胰腺切除术后,重要的是减少症状,降低患癌症和糖尿病的风险。到目前为止,尚无明确的答案,即哪种检测方法在检测到胰腺病变后效果最佳。这些筛选程序的一个潜在风险是患者的过度治疗,这可能对心理状态的影响。此外,由于胰腺癌筛查计划而可能导致成本上升而无助益或受益的风险。对于参加筛查项目心理分析方面进行研究,并表明,焦虑和抑郁的分布类似于那些在正常人群中,虽然关于癌症第三忧。这导致的结论是,在高危人群筛查是可行和合理的。
   PDAC造成的费用必须与预防性筛查计划的费用和患者的利益相平衡。一般来说,对于胰腺癌患者的费用涉及诊断,治疗,住院和生产率损失。这些高成本需要降低并受经济评价。这些筛查项目的费用都负担得起关于MRI和MRCP患者的PDAC发展的风险更高,专业化它的有效性重要的。然而,重要的是要改革筛查指南,使其更具成本效益。筛查程序似乎可以成功检测出更多的PDAC病变并延长生存期。在3.3%的高危人群中,病变被成功检测到,这表明结果令人鼓舞。在荟萃分析中总结道,必须筛选135例高危胰腺癌患者,以鉴定1例高危胰腺病变患者。问题在于,诊断率有很大不同的各种筛选程序中,这是在包括研究群体,患者的年龄和筛选,筛选模式的频率,以及诊断率定义变性的结果。诊断结果可定义为任何囊性病变或组织学证实的高度病变。手术病例的比例取决于诊断结果,该结果影响切除的病变的组织病理学结果以及不可切除的晚期胰腺癌病变的比例,分析中显示低于2.5%。在92个切除的病变中有44个。属于良性病变,意味着不需要治疗,不到20%的危险性病变被定义为临界前体和原位癌;大约三分之一的胰腺癌病变在早期未发现。总而言之,筛查程序能够成功检测出危险的前体病变。然而,在诊断产量和治疗方面的指导方针对于支持胰腺筛查计划的成功至关重要。
   PDAC其发病率较低,低5年生存率是不是基于人群的筛查的实体,但对于高危人群筛查必不可少的。筛查在监测高风险个体的背景下很有用。参与筛选程序的个人被定义为患有2个或更多的一级亲属患有胰腺癌,也包括那些与已知提高胰腺癌发展到超过5%的风险癌症综合征。不同遗传性癌症综合征如PJS,FAMMM或HBOC和附加的环境风险因素筛选评价。与FPC需要的家庭参与筛选与数据收集和遗传分析以更新已经已知参与并寻找新的突变基因,例如PALB2基因程序。筛查不仅有助于产生更多的知识,而且有助于在高危病变成为浸润性之前对其进行诊断。这会导致胰腺癌病变以及像炎症异常是在这些专业中心检测。
   MRI和EUS等方法仍是进行筛查的最佳选择。然而,特别着重于胰腺癌的发展和原点是重要的,特别是在胰脏癌非线性发展的范围内。尽管某些易感性得到了很好的理解,但其他一些易感性却不明确,因此筛查的年龄和频率需要进一步研究。到目前为止,筛选开始是在家庭中最年轻受影响相对年龄低于40或10岁,每1-3年筛查的频率。它目前还不清楚这对于治疗病变筛查的选择是最好的选择,尤其是因为大多数的患者表现出非特异性的症状与病变。因此,需要进一步研究和审查有关患者分层的指南,以决定哪种筛选方式以及哪种后果和治疗选择对每种患者亚型来说都是最佳的。需要产生更详细的知识来选择筛查的最佳年龄和频率,以及诸如全胰切除术之类的治疗方案,以便筛查程序对于所涉及的家庭有效且有用,而无需过度治疗。

 
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  索托拉西布是一种KRAS G12C抑制剂,2021年5月获得美国FDA批准,用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌与胰腺癌患者。成为首个用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。  2021年11月索托拉西布在欧盟获批上市。
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