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胰腺癌知识  

胰腺癌中的河马信号通路

  胰腺癌是与癌症相关的死亡的第三大最常见原因。尽管外科手术和化学疗法取得进步,但数十年来总体预后基本保持不变。总体而言,胰腺癌患者的中位生存期约为6个月,而5年生存率低于5%。由于缺乏早期症状和准确的诊断标记物,大多数患者在晚期被诊断出患有疾病。少于20%的患者患有前期可切除的疾病。但是,即使进行根治性切除,大多数患者也会复发并死于疾病。胰腺癌是一种异质性疾病,具有多种基因组,蛋白质组学和表观遗传学改变,这些改变与几个核心信号通路的改变有关。癌细胞与周围基质之间复杂的相互作用也对治疗的发展提出挑战。这些统计数据强调对胰腺癌诊断和治疗的新方法的需求。河马信号通路是最早从果蝇的研究中发现的。在生理条件下,河马信号控制着正常器官的发育和组织的再生。河马信令的放松管制在各种人类恶性肿瘤,包括胰腺癌被公认。Hippo通路的失调与肿瘤细胞的行为以及癌症患者的预后有关。Hippo途径已在胰腺癌中得到广泛研究,这些研究的结果证实了该途径的生物学重要性。在这篇综述中,总结河马信号传导影响胰腺细胞生长,侵袭和转移行为的机制。我们进一步讨论河马信号如何与基质相互作用和宿主免疫反应。最后回顾河马信号在治疗耐药性和临床结果中的作用。
   河马信号是一个进化保守的网络,在调节细胞增殖,器官生长和再生中起着关键作用。它的核心由丝氨酸/苏氨酸激酶,哺乳动物不育的20样激酶1和2和大型肿瘤抑制因子1和2组成。MST1和-2与Salvador同源物1一起磷酸化并激活LATS1和-2激酶。随后,LATS1和-2激酶与衔接子MOB激酶激活剂1结合,导致河马换能器YES相关蛋白和带有PDZ结合基序的转录共激活剂磷酸化。通过磷酸化,可以防止YAP和TAZ的核积累以及与转录因子-1,TEAD2,TEAD3和TEAD4的相互作用。如果调节模块失活,或存在独立于Hippo激酶的激活YAP/TAZ的刺激物,富含半胱氨酸的血管生成诱导61,锚蛋白重复域1,凋亡含有重复-5和AXL受体酪氨酸激酶。多个输入控制河马信令,从由所述细胞微环境,以可溶性因子和代谢途径指示机械线索跨越。Hippo途径与其他信号途径广泛串扰。
   几项研究已经表明,YAP是肿瘤样品中过表达来自胰腺癌患者。KRAS的激活突变是胰腺癌中最常见的事件之一。在实验模型中,YAP已被确定为突变KRAS在驱动胰腺癌发生中的关键伙伴。据报道,YAP充当KRAS下游的转录开关,促进基因表达,该基因促进肿瘤性增生,基质反应以及向浸润性癌的发展。此外,已经发现,肿瘤抑制因子F-box和含有7的FB重复域的缺失通过以下途径加速了KRAS驱动的胰腺肿瘤发生。同时,已经证明,肿瘤细胞可以在没有KRAS信号的情况下存活,并具有涉及YAP的旁路机制。越来越多的证据表明,YAP和TAZ可以促进胰腺癌细胞的增殖和生长。用靶向YAP的小干扰RNA寡核苷酸治疗胰腺癌细胞显着降低肿瘤的生长。据报道,真核翻译起始因子5A-伪足蛋白富集的非典型激酶1信号调节YAP和TAZ表达以及胰腺癌细胞的生长。破坏胰腺癌细胞中的eIF5A-PEAK1信号传导抑制YAP和TAZ的蛋白表达,降低了干细胞相关转录因子的表达和肿瘤球的生长。
   EMT是一种发育调节程序,由从上皮细胞向间充质细胞状态的表型转变定义。EMT是转移的重要步骤,并赋予对治疗的抵抗力。活性YAP通过几种机制,包括AKT信号传导超活化促进胰腺癌细胞运动性,侵入和肿瘤发生在胰腺癌细胞中有丝分裂的磷酸化依赖的方式,并有助于EMT。胰腺癌的特征是可以促进肿瘤生长的致密基质。基质含有癌相关的成纤维细胞,免疫细胞,内皮细胞和细胞外基质。胰腺星状细胞是胰腺常驻间充质细胞,代表CAF的主要来源。已经发现,YAP和TAZ在胰腺癌以及慢性胰腺炎中在活化的星状细胞中高水平表达。胰腺癌细胞分泌的转谷氨酰胺酶2通过交联胶原蛋白来调节基质,胶原蛋白又激活CAF和胰腺星状细胞并刺激它们的增殖。僵硬的纤维化基质反应将机械信号赋予癌细胞,从而导致YAP和TAZ转录因子的激活以及肿瘤进展。胰腺癌的特征在于深刻的炎症反应和免疫抑制状态。胰腺肿瘤与免疫功能障碍有关,部分由免疫细胞,如肿瘤相关巨噬细胞和髓源抑制细胞招募介导的。这些细胞被募集到肿瘤微环境并可以抑制T细胞活性。YAP已被确定为胰腺癌免疫抑制微环境的关键调节剂。YAP失活阻止髓样抑制细胞的募集,同时又支持了抗原呈递巨噬细胞的浸润和T细胞活化,从而促进肿瘤细胞的凋亡。
   自1997年以来,吉西他滨一直是胰腺癌的标准化疗药物。然而,胰腺癌的特征在于高度的化学抗性。已经提出YAP诱导的化学抗性的几种机制。一种机制表明,YAP的过表达通过激活AKT级联反应而在胰腺癌细胞中诱导EMT,这可能引起对吉西他滨的耐药性。另一机制涉及微RNA。microRNA181c在胰腺癌样品中过表达,并与不良预后相关。MicroRNA181c直接抑制MST1,LATS2,MOB1和SAV1,导致YAP和TAZ活化,以及吉西他滨在体外和体内。尽管进行广泛的研究,但在胰腺癌的临床管理中没有使用单一的预后分子标志物。YAP作为一种预后标志物的临床意义已在几项研究中进行了研究。已经发现,YAP的核过表达是生存不良的独立预后标志,并且与肝转移有关。此外,使用公共信使RNA表达数据,证实了YAP与差的存活率相关。YAPmRNA表达高的患者的5年生存率是0%,而低表达的患者的5年生存率是32%。此外,多个YAP/TEAD调控基因与不良预后相关,例如转化生长因子a,肝素结合EGF样生长因子,整联蛋白亚基a2,P2Y2受体,G蛋白偶联受体87和粘蛋白1。另一方面,YAP抑制途径与STE20相关激酶衔接子/肝激酶B1,蛋白激酶A/大肿瘤抑制物和结节性硬化症相关,预后良好。/雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标。考虑到YAP和TAZ在胰腺肿瘤生物学和临床结果中的作用,开发针对YAP和TAZ活性的药物是合理的。在胰腺癌中评估治疗迄今为止,仅维替泊芬具有在河马信令的直接效果。厄洛替尼,BIS1和LY3009120间接影响YAP和TAZ信号传导。几种天然物质的作用机理尚未完全阐明,例如姜黄素,白藜芦醇,日本虎杖酸性粘多糖和伪laricB。
   河马途径是进化保守的信号传导途径,参与器官大小控制和组织稳态。YAP和TAZ是Hippo通路中的关键下游调节因子,在胰腺癌中被上调。YAP和TAZ的异常转录活性在胰腺肿瘤细胞生物学中具有至关重要的作用,包括生长,EMT,微环境信号传导和耐药性。YAP和TAZ是胰腺癌的预后因素。将来,对Hippo途径或YAP和TAZ靶向基因的直接或间接药理调节可能成为治疗胰腺癌的有前途的方法。

 
  索托拉西布  
  索托拉西布是一种KRAS G12C抑制剂,2021年5月获得美国FDA批准,用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌与胰腺癌患者。成为首个用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。  2021年11月索托拉西布在欧盟获批上市。
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