胰腺癌
 
胰腺癌
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胰腺癌知识  

胰腺癌干细胞及其治疗方法

  在美国,胰腺癌目前是与癌症相关的死亡的第三大最常见原因。胰腺导管腺癌是主要的组织学亚型,占所有PaCas的90%。尽管胰腺的外分泌和内分泌细胞均可形成癌症,但内分泌胰腺的肿瘤并不常见。它们被称为胰岛细胞瘤和神经内分泌肿瘤。外分泌细胞形成的PaCa更为常见。PDAC的预后极差,目前可用的疗法的5年生存率是1-5%。在诊断时,大多数PDAC患者有局部转移。这些患者无法从手术中受益,而是使用化学疗法或5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙的组合进行标准护理。PDAC的高死亡率归因于其侵略性,早期局部和晚期转移,对化学疗法的内在抗性以及缺乏有效的疗法。此外,缺乏早期诊断测试会阻止早期治疗干预,被认为是导致PDAC预后不良的重要因素。
   胰腺上皮内肿瘤是PDAC最常见的前体。它们在胰腺炎症的背景下发展。K-RAS在所有PDAC中约有90%发生突变,并且在几乎所有PanIN中都存在。尽管K-RAS突变对于癌变和随后的PDAC肿瘤维持是必需的,但不足以驱动PanINs发展为PDAC。除了K-RAS以外,抑癌基因的突变,包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A,也是针对散瞳患者的。进行恶性转化需要4和TP53。在PDAC中已鉴定出60多个与细胞凋亡途径和刺猬,转化生长因子-B,WNT和NOTCH信号通路相关的分子改变。PDAC的特征还在于过度的去增塑反应,生成致密的纤维化组织,改变的细胞外基质和可能由HHS信号传导引起的血管不足。高密度纤维化组织占肿瘤体积的90%;它被认为是有效药物输送的障碍,并阻止治疗剂渗透到肿瘤组织中。PDAC的另一个特征是,由于对此类疗法的内在和获得性抗性以及PaCa癌干细胞的存在,t对化疗诱导的细胞凋亡具有抗性。最近出现的数据表明,CSCs是导致PDAC的复杂生物学,肿瘤发生,进展和不良临床预后的重要因素。
   正常的成体干细胞是组织特异性的细胞,具有独特的生物学特性,包括自我更新和分化为特定组织的各种成熟细胞的能力。从功能上讲,这些细胞经历无限数量的不对称细胞分裂,每次分裂,它们会产生至少一个子祖细胞,以维持其无限的自我更新能力。当成体干细胞不对称分裂时,它们还可以产生分裂能力有限的细胞,最终分化为成熟细胞。由于成年细胞经历连续的细胞更新,因此成年干细胞形成了长寿细胞库,为特定组织区的稳态控制提供了持续供应的分化细胞。癌细胞,CSC的小部分亚群有助于肿瘤的发生,生长和转移;治疗抵抗力和癌症复发。他们首先在急性骨髓性白血病中被发现,随后在包括PaCa在内的许多实体癌类型中被发现。CSC与正常干细胞共享核心调节途径,但具有多种不同的重编程途径。像正常的多能干细胞一样,CSCs具有自我更新和多系分化的能力。正常的多能干细胞具有严格控制的自我更新和确定的谱系分化能力,从而阻止肿瘤的发展,而CSC则具有分化为多种细胞类型的能力,从而导致肿瘤的发生和发展。CSC可以同时引起更多的CSC和后代,它们通过无限分裂最终分化为肿瘤中的不同细胞类型。CSCs也会产生表型与肿瘤相似的肿瘤组织的形态学特征或组织特异性基因的表达。CSC在休眠状态下具有静态潜能,并且可能参与对细胞凋亡的抗性和血管新生的诱导。因此,CSC不仅被认为是肿瘤起始细胞,而且还被认为是促进肿瘤发展和治疗抵抗,导致疾病进展和复发的细胞。
   根据CSC的假设,癌症起始细胞是转化的组织干细胞,通常在组成恶性肿瘤块的异质细胞中数量很少。它们通过多种抗药性转运蛋白的活性保留了自我保护的基本特征。了解MDR转运蛋白在正常干细胞和CSCs的保护和自我更新中的核心作用可能导致其差异的表征,可用于开发靶向CSCs的治疗方法。仅针对癌细胞的策略不足以消除癌症或控制疾病的生长和发展。总之,肿瘤的发生,扩散,转移和复发是由称为CSC的微小细胞亚群引起的,它们位于癌细胞之间并具有干细胞样特性,具有克隆性的长期再增殖和自我更新的能力。由于它们的等级组织,CSC和非CSC肿瘤细胞具有相同的突变和遗传背景。然而,CSCs仅具有致瘤性和治疗抗性。因此,在开发旨在成功靶向和消除CSC的治疗剂的同时,还应考虑CSC的异质性。即使在相同的肿瘤和不同的进展阶段中,CSC在不同的癌症亚型之间也具有更分化的细胞特征。因此,尽管CSC经历分化过程并产生肿瘤细胞,但在癌症的不同阶段可能存在不同的标志物。
   在从多种人类癌症类型和细胞系中分离的CSC亚群中,几种常见的干细胞标记物已被鉴定为CSC特异性标记物。这些包括八聚物结合转录因子4,性别决定区Ybox2,同源盒蛋白,酪氨酸-酪蛋白激酶试剂盒,ATP结合盒亚家族G成员2,分化簇CD34,CD44,CD123,CD133,CD44V6,酪氨酸蛋白激酶Met,tetraspanin-8,整联蛋白,CXC趋化因子受体4型,claudin7,上皮特异性抗原和乙醛脱氢酶1。传统上,首先使用诸如流式细胞仪或磁珠分选,然后植入免疫功能低下的小鼠,以确定其在体内肿瘤起始和进展中的效率。尽管已为胰腺CSCs鉴定许多标志物,它们仅占所有PaCa细胞的不到1%,但仍缺乏通用标志物。已用于鉴定赘生性和非赘生性干细胞的标记包括CD44,CD24,CD133,ESA,ALDH1和赫斯特染料的排除。CD133,ALDH1和CD24+CD44+ESA+的三联体组合是建立最完善的PaCaCSC标记。发现CD44+/CD24+/ESA+细胞比标记阴性的PaCa细胞具有更高的致瘤性,并具有自我更新和分化为干细胞的能力。不同的子代癌细胞类型。当将这些CSC注射到非肥胖型糖尿病/严重的联合免疫缺陷小鼠中时,它们会自我更新并产生分化的后代。作为异种移植物反复传代后,其致癌潜力增加100倍,并保持其表面标志物表型。与这些发现一致,临床数据表明CD44阳性在PaCa患者中是不良的预后指标。
   具有CD133表达的胰腺CSC群体与CD133细胞相比,它具有更高的致瘤性,转移表型和更强的化疗耐药性。在连续传代过程中,CD133+细胞保留了自我更新和产生分化的非致瘤性后代的能力,以在原位小鼠模型中重建分层组织的肿瘤。在PaCa中,在肿瘤标本和PaCa细胞系中也都显示出CD44+/CD133+细胞群。同时,发现表达高水平的NOTCH和BCL2的CD44+/CD133+MiaPaCa2细胞具有很强的体外形成肿瘤球的能力,并在体内小鼠异种移植模型中引发肿瘤。从PANC1细胞系中分离出的CD44+/CD133+细胞也能够在体外形成肿瘤球,在体内表现出引发肿瘤的潜力,并对WNT途径抑制产生深刻的反应。此外,还发现高表达的CD44和CD133都与PaCa患者的预后不良有关。来自人PaCa组织的CD133+细胞显示出很高的致瘤潜力。在一系列实验中,通过荧光激活细胞分选从原发性人类癌症组织中鉴定出的CD44+CD24+ESA+细胞被植入免疫细胞中。始终观察到少量的肿瘤细胞。当移植到裸鼠体内时,数量更少的CD133+细胞通常会导致肿瘤的形成。尽管这些细胞具有高度致癌性,但CD133细胞却无法诱导肿瘤形成。
   除了细胞表面标志物外,催化细胞内醛氧化并将视黄醇转化为视黄酸的细胞分子ALDH1也被认为是PaCa中的干细胞标志物,因为它在干细胞的早期分化中发挥作用。ALDH1+细胞具有比ALDH1细胞更高的克隆形成能力,被证明具有高度致瘤性,能够以低细胞数量启动肿瘤发展,并经历上皮-间质转化。最近,发现CD133+/CXCR4+细胞表现出更具侵袭性和转移性的表型。在胰腺肿瘤的浸润边缘中检测到CD133+/CXCR4+CSC,并且清除该亚群可防止肿瘤转移。此外,CXCR4的基质细胞衍生因子1的配体被证明可以增强CD133+/CXCR4+PaCa细胞的体外趋化迁移,而这种迁移却被CXCR4阻断/抑制抗体所阻断。此外,通过靶向CXCR4的AMD-3100清除CD133+/CXCR4+细胞,可防止小鼠肝转移的发生而不会影响肿瘤的起始能力。由于CD133+PaCa细胞代表不同的CSC亚群,因此所有这些标记可能需要CSC富集。
   PaCa的肿瘤发生,预后和对治疗的耐药性都涉及信号通路。因此,鉴定这些途径被认为是发展分子靶向疗法的有前途的治疗策略。CSCs可能通过与调节正常干细胞类似的发育途径进行调控,包括NOTCH,HH,WNT,多梳复合蛋白以及磷酸酶和张力蛋白同源物。了解这些关键信号通路在CSC维持中的作用可能导致PaCa和其他类型癌症的治疗中有希望的治疗靶点。NOTCH信号传导途径。NOTCH信号通路被认为是CSC维持的潜在贡献者,并且在正常胰腺组织发育过程中在调节自我更新和分化之间的平衡中起着重要作用。几项研究表明,胰腺CSCs表达高水平的NOTCH1和NOTCH2。NOTCH点火受y-分泌酶抑制剂抑制,导致胰腺CSC耗竭和功能受损。与PaCa细胞相比,已经显示胰腺CSC中几种NOTCH途径成分的上调,并且抑制Hes家族BHLH转录因子1关键y-SI或小干扰RNA产生的NOTCH靶基因会降低胰腺CSC的自我更新和致瘤性。有趣的是,尽管已显示出NOTCH途径通过HES1抑制y-SI来调节HH途径,但是当NOTCH信号被抑制时,在HH信号成分中未观察到显着变化。
   还已知NOTCH信号有助于EMT的调节。发现在吉西他滨耐药的PaCa细胞中EMT表型的获得与NOTCH2,NOTCH4和CD339的上调一致。使用siRNA抑制NOTCH信号可部分逆转EMT表型。总的来说,这些发现表明,NOTCH途径参与胰腺CSCs的自我更新和EMT过程。因此,NOTCH信号通路代表靶向胰腺CSC和转移的有希望的治疗靶标。H途径是CSC自我更新必不可少的进化保守途径。它需要正常的茎和祖细胞功能以及胰腺形态发生和细胞分化。因此,HH信号的失调被认为是PaCa发病机理中的关键事件之一。在胰腺内胚层中过表达SonicHH的转基因小鼠出现了PanIN样病灶,其中包含K-RAS突变并过表达人类表皮生长因子受体2,表明HH信号该途径在胰腺肿瘤发生中起早期作用。最近的证据还表明,SHH和其他HH信号成分在胰腺CSC中高表达,但在正常的胰腺干细胞或胰导管上皮细胞中却没有表达。天然化合物萝卜硫烷,表没食子儿茶素-3没食子酸酯和槲皮素据报道可通过减弱HH信号通路来阻碍胰腺CSC的自我更新能力,表明HH信号在胰腺CSC中起重要作用。
   WNT/B-catenin途径。已显示WNT/B-catenin途径的激活与PaCa的发生和发展有关。尽管在PaCa和PanIN组织样本中经常发现B-catenin异常的胞质和核表达,但在正常的胰腺组织中却没有发现。WNT/B-catenin在PaCa中的高转录活性与疾病特异性患者的不良生存相关,表明该途径的临床意义。CSCs中WNT/B-catenin信号通路的激活导致对常规疗法的耐药性WNT/Bcatenin信号通路的激活增加,导致PaCa的干细胞样表型增强。对胰腺CSC重要的其他途径。除了上述胚胎信号传导途径外,其他信号传导途径,例如自噬,叉头盒蛋白M1信号传导,白介素8,雷帕霉素的机械靶标和NODAL/ACTIVIN信号传导途径,并且还显示K-RAS/c-Jun-NH2-激酶轴参与PaCaCSC活性的调控;但是,这些信号通路的意义尚未阐明。
   CSC耐药性。CSC被认为对化学治疗剂和放射疗法具有内在抗性,尽管这种抗性的机制尚不完全清楚。由于MDR,对化学治疗药物产生耐药性的癌细胞可能对多种结构无关的药物表现出交叉耐药性。最常见的抗药性机制包括代谢失活,药物从细胞中流出,药物靶标的突变或过表达。大量研究表明,肿瘤中的MDR表型与某些药物外排转运蛋白,即ATP结合盒转运蛋白的过表达有关。这些蛋白质结合ATP,并利用能量跨细胞膜转运各种分子,从而降低药物在癌细胞中的作用。这也是保护干细胞的主要机制之一。因此,人们越来越关注ABC转运蛋白在CSC生物学中的作用。已在CSC中鉴定出转运蛋白,例如P-糖蛋白,乳腺癌抗性蛋白和MDR相关蛋白,它们被认为是克服耐药性的重要靶标。其中,具有广泛底物特异性的ABC转运蛋白P-gp被认为是导致白血病和许多实体瘤治疗失败的最重要因素。在临床应用中,ABCG2似乎在CSC抗癌药物耐药性中起着重要作用。这些机制已被证明对脑癌,结肠癌和胰腺癌具有抵抗力。在耐药性癌细胞中,CD133表达增加和蛋白激酶B信号的调节与高ABCG2水平相关。改善的DNA修复,低的有丝分裂率,醛的ALDH氧化增加或解毒以及对细胞凋亡的抗性也被认为是介导化学疗法抗性的原因,而DNA损伤检查点的修复能力的增强也与CSC的放射疗法抗性有关。
   CSC的静态。推测CSC停滞在G0-样细胞周期阶段或检查点。自静止状态这些CSC中的许多可能是许多治疗失败的原因,治疗癌症的唯一有效方法是通过阻断CSC的自我更新和产生多系分化的能力来靶向CSC。干细胞“利基”。还提出了体内或体外干细胞“小生境”,以通过多种机制促进耐药性。EMT,炎症,缺氧和血管生成进一步促进CSC的调节。因此,由于这种特定的微环境在肿瘤的生长,转移和对标准疗法的反应中起着重要的作用,因此需要针对CSC的特定领域。此外,已证明茎标记与PaCa中的化学抗性有关。从PaCa患者中分离出的CD133+细胞已显示出比CD133细胞更强的吉西他滨耐药性。长时间的吉西他滨暴露导致异种移植模型中肿瘤大小的减少,同时导致CD133+细胞分数以剂量依赖的方式增加。对于5-FU暴露后的CSC,也观察到相似的结果。另一方面,还发现干细胞标记物如CD44+CD24+ESA+在对吉西他滨治疗和放射治疗均具有抗性的细胞中表达。有趣的是,吉西他滨治疗仅消除了大部分肿瘤细胞,同时保留了富含CD44+的细胞群和一小部分能够增殖和再生肿瘤的CD44+CD24+ESA+细胞。一项体外研究表明,大剂量吉西他滨消除大多数PaCa细胞,而无法消除CD44+和CD44+/CD24+CSC;增殖CD44+CSCs产生抗性PaCa细胞。临床数据证实了这一发现,表明预后较差的PaCa患者具有CD44阳性。这些发现表明,PaCaCD44+/CD24+CSC与吉西他滨耐药有关,因此预后较差。一项研究表明,富含PaCaCD133+CSCs的吉西他滨耐药人类PaCa组织具有高度致瘤性,因为它们既能形成菌落又能抵抗常规化学疗法。仅在肿瘤的浸润边缘发现了一种称为CXCR4的受体的细胞粘附分子,其负责对治疗反应的差异,从而导致转移在鼠模型中。
   活性氧抑制剂。在研究PaCa对5-FU和吉西他滨治疗的化学耐药性的分子机制时。发现通过抑制细胞内ROS的水平在胰腺CSC耐药性的发展中起关键作用。靶向JNK-ROS轴,结合5FU或吉西他滨为基础的治疗方案,可能是消除胰腺CSC的有前途的方法,以更成功地治疗PaCa。乙酰水杨酸。阿司匹林显示出通过抑制炎症标志物抑制细胞信号传导的自我更新能力,肿瘤生长和侵袭,并且在体外和体内都使CSC对吉西他滨介导的细胞毒性敏感。已证明阿司匹林可通过抑制炎症活性,自我更新潜能,干细胞标志物表达,肿瘤生长,转移和间质反应来抑制CSCs的特征,并能增强吉西他滨的疗效。mTOR抑制剂。由于mTOR信号通路在各种人类恶性肿瘤中被异常激活并在CSC中起关键作用,因此mTOR抑制剂已被提出并用作消除CSC的新策略。各种各样的mTOR抑制剂,包括雷帕霉素,依维莫司,西罗莫司和ridaforolimus,已被用于靶向CSC。吉西他滨治疗PaCa细胞系或源自原发性人PaCa肿瘤的细胞可导致CD133+CSC群体富集。雷帕霉素降低了CD133+PaCa细胞的活力和球的形成,这表明干细胞的自我更新,表明mTOR途径维持癌干细胞的功能。已发现吉西他滨与雷帕霉素的结合可高度抑制CSC的存活,这表明mTOR抑制剂可与标准疗法联合使用,特别是靶向CSC的抑制剂。
   二甲双胍是一种抗糖尿病药物,已涉及靶向CSC。它会降低CD133,CD44,CXCR4和阶段特异性胚胎抗原1阳性细胞中与自我更新相关的基因的表达。二甲双胍通过激活肝激酶B1-AMP激活的蛋白激酶轴发挥作用,从而间接抑制雷帕霉素复合物1的机制靶标。研究二甲双胍对PanIN的作用,发现二甲双胍治疗可使PDAC的发生率降低约20%。而小鼠的肿瘤重量和肿瘤转移也以剂量依赖的方式降低。发现胰腺组织中CSC标记物的表达显着降低。如CD44,CD133,ALDH1-和上皮细胞粘附分子阳性细胞水平较低所表明的。这些结果表明二甲双胍的生物学作用是介导的CSC数量的减少表明二甲双胍具有靶向胰腺CSC的巨大潜力。还发现二甲双胍可通过抑制细胞的自我更新能力来增加CSC中的ROS生成并降低线粒体跨膜电位。它显着减小肿瘤球的大小和数量,并延迟第二和第三肿瘤球的形成。在癌细胞中,二甲双胍可降低细胞增殖和蛋白质合成。
   葡萄糖转运蛋白1抑制剂。CSC的生存和生长依赖于糖酵解。因此,葡萄糖代谢在CSC中更为活跃。现在已知这种葡萄糖代谢的增加是癌症的标志。GLUT1是促进胰腺CSC必不可少的促进性葡萄糖转运蛋白,并且发现一种特定的GLUT1抑制剂WZB117能够抑制CSC的自我更新和启动肿瘤的能力,而不会通过体外损害CSC的增殖潜能。WZB117的全身性给药也抑制了CSC植入后体内的肿瘤发生,而没有在宿主动物中引起明显的副作用。由于这些结果表明依赖GLUT1的葡萄糖代谢不仅在CSC的生长和存活中起着至关重要的作用,而且在其干性的维持中也起着至关重要的作用,因此GLUT1也可能被认为是CSC指导的癌症治疗的有希望的靶点。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,包括辛二酰苯胺异羟肟酸,可通过恢复组蛋白乙酰化来重新激活异常沉默的基因。通过激活caspase-3,caspase-9,过氧化物酶体增殖物激活的受体裂解,细胞色素c的释放以及FAS和FAS的上调,SAHA已显示出在许多类型的上皮癌中抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。已显示,SAHA和SMOOTHENED拮抗剂SANT1的组合可抑制耐药性吉西他滨的PaCa细胞系中的细胞生长并诱导其凋亡。而且,SAHA被证明能够通过上调p21,CCAAT/增强子结合蛋白a,视黄酸受体a和E抑制细胞生长并诱导细胞凋亡,分化和细胞周期停滞。-钙黏着蛋白同时下调细胞周期蛋白B1,细胞周期蛋白D1和c-MYC,表明它是人类胰腺CSCs的有前途的治疗剂。
   沙利霉素是另一种靶向CD133+胰腺CSC的药物。与吉西他滨组合使用时,它被证明可有效根除小鼠中的PaCa异种移植物。机制沙利霉素特异性杀灭CSC的作用尚不明确,但据认为它起钾的作用离子载体。沙利霉素及其衍生物对耐药癌细胞系具有显着的抗增殖活性。沙利霉素可以诱导人癌细胞的凋亡并有效消除CSC,并导致高度预处理和耐药的癌症部分临床消退。索拉非尼是食品和药物管理局批准的几种酪氨酸蛋白激酶的小抑制剂,例如血管内皮生长因子受体,血小板衍生的生长因子和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族激酶。索拉非尼用于治疗晚期肾癌和肝癌,并已证明可靶向胰腺CSCs并诱导细胞凋亡并减少增殖,球体形成,克隆形成,ALDH1活性和血管生成。它的使用可以提高生存率。西兰花中的一种异硫氰酸酯萝卜硫素通过下调NF-kB的活性而消除胰腺CSC而不引起毒性副作用。当与索拉非尼联合使用时,这种活性得到增强。
   伊立替康加吉西他滨。开发一种由聚己内酯和明胶制成的电纺支架,以促进CD24+CD44+CSCs在PaCa肿瘤鼠模型体内的存活和肿瘤发生。他们发现肿瘤形成的发生率和体内肿瘤的生长均增加,并得出结论,CD24+CD44+CSCs的同质性显着降低了从患者体内采集的PaCa肿瘤块的生物学变异。当他们评估伊立替康联合吉西他滨对胰腺小鼠体内模型的治疗效果时,他们发现PaCa是一种有前途的化学疗法,因为它对CD24+CD44+胰腺CSC具有毁灭性影响。与单独的碳离子束或常规X射线照射相比,碳离子束治疗与吉西他滨联合使用,在相对较低的剂量下对胰腺CSCs和肿瘤的体内外生长具有更好的效果。与单独的碳离子束相比,碳离子束与吉西他滨的组合可通过抑制DNA修复,以及通过增加凋亡和自噬并以相对低的剂量抑制细胞增殖来诱导不可修复的复杂DNA损伤,从而协同增强胰腺CSC的死亡。综上所述,这些结果证明了碳离子束与化学疗法相结合对靶向传统的局部耐辐射PaCa的益处。
   抑制剂可促进染色质转录。CBL0137是针对FACT,作为单一疗法或与吉西他滨联用。在患者来源的PDAC异种移植物和PANC-1原位肿瘤中,CBL0137抑制吉西他滨诱导的CSC富集。这与体内数据一起,使CBL0137成为吉西他滨的合理且有希望的辅助治疗方法,因为CBL0137杀死CSC,而吉西他滨消除剩余的大部分人群。结果,CBL0137可有效预防癌症复发。胰岛素样生长因子1受体和表皮生长因子受体抑制剂。在PaCa细胞系中,特别是在胰腺CSC中,已显示出同时抑制IGF1R和EGFR的影响。NVPAEW541和拉帕替尼的组合可同时抑制IGFIR和ERBB受体/HER2,从而防止单独治疗时在分子水平上观察到的耐药性。有趣的是,这些抑制剂消除了PaCa细胞并克服了它们对常规化学疗法的抗性。因此,在这种联合治疗中观察到的协同作用表明,目前已知的抗癌药的适当组合可以有效地最大程度地提高患者获益。
   Latexin是唯一已知的哺乳动物羧肽酶抑制剂。它是一种抗原,在大鼠大脑皮质的神经元子集以及各种非神经组织中表达。Latexin与他扎罗汀诱导的基因1具有30%的序列相似性,后者在许多肿瘤亚型中均被下调或缺失。研究乳胶在CD133+PaCa干细胞和CD133 PaCa细胞中的差异表达。他们测试外源性乳胶蛋白在CD133+PaCa干细胞样细胞中诱导凋亡和抑制增殖的作用,并研究其潜在机制。结果表明,乳胶可通过调控MiaPaca-2诱导CD133+胰腺CSCs的凋亡并抑制其增殖。BCL2家族和c-MYC;因此,靶向乳胶可能是PaCa的新治疗策略。微小RNA,参与基因表达的转录后调控,通过互补结合信使RNA的特定序列,它们导致基因通过翻译抑制或靶标降解使沉默沉默miRNA在各种发育,代谢和细胞过程中起着至关重要的作用通过改变原癌基因或肿瘤抑制基因的表达,从而调节它们在各种肿瘤组织中的水平,来实现增殖和分化。此外,miRNA在肿瘤发生中起着至关重要的作用:重要的改变是在包括PaCa在内的癌症中表达原癌基因或抑癌基因,这与临床预后,治疗耐药性以及肿瘤复发或复发有关。通过影响信号传导途径和CSC签名基因,miRNA也能够调节CSC特性。实际上,已经有几种微小RNA参与了正常干细胞和CSC的调控。
   最近显示miR-1181可抑制干性和致瘤性。miR-1181的表达通过靶向SOX2以及信号转导和转录激活因子3来抑制PaCa的CSC表型。SOX2在胚胎发育过程中具有重要功能,并通过直接靶向控制肿瘤存活,增殖,干和侵袭的基因来参与CSC表型的维持。SOX2在低分化PaCa和高侵袭性PaCa中均过表达。STAT3在PaCa中经常过表达,并且在其发病机理中起重要作用。由于发现miR-1181在PaCa细胞系和临床患者组织中被下调,因此其在PaCa肿瘤中的治疗性递送和表达可能是靶向胰腺CSC和癌细胞的重要策略。miR-21和miR-221在胰腺CSC中上调,并通过促进细胞增殖和迁移以及对化疗的耐药性,在癌症进展中发挥重要的生物学功能。通过靶向CSC抑制miR-21和miR-221可能是PaCa的治疗策略。miR-17-92簇:表观遗传机制也可能解释CSC中强烈的表型差异。在化学抗性CSC中,miR-17-92簇被下调。miR-17-92簇可抑制NODAL/ACTIVIN/TGFB1信号传导。miR-17-92的过表达导致CSC表型的丧失和CSC体内致瘤性的最终丧失。LIN28B是一种RNA结合蛋白,可调节细胞的生长和分化。一个新颖的CSC亚群在人类原发性PaCa组织中发现在细胞表面过表达CD44和LIN28B;该CD44+/LIN28B+胰腺CSC亚群迅速增殖并表现出MDR,高侵袭能力和高粘附素水平。因此,CD44+/LIN28B+胰腺CSCs可以代表一个强大的体外模型,用于研究癌细胞的转移,侵袭和自我更新,或评估癌细胞的转移。
   新型疗法对PDAC的有效性。当使用顺铂和吉西他滨盐酸盐作为化疗药物和CD44+/LIN28B+胰腺CSC时,其对生长抑制的抵抗力更高。在体内迅速而容易地形成肿瘤。在这些CD44+/LIN28B+胰腺CSC中,siRNA干扰内源LIN28b基因表达不仅减少了它们的增殖,而且由于在刺激miRNALET-7B表达后抑制了细胞周期蛋白D1的表达,从而抑制了细胞周期。已显示miR-1246可以诱导化学抗性,并有助于PaCa细胞系中的CSC干。miR-1246靶向并控制细胞周期蛋白G2肿瘤抑制基因的功能。考虑到CCNG2参与抑制CSCs的癌症扩散,侵袭,分化和化学抗性,CCNG2抑制作用可能至少部分负责CSC样球体细胞的维持。CCNG2的表达与miR-1246的表达呈负相关,这表明miR-1246–CCNG2轴对于化学耐药性至关重要,可用于控制CSC。miR-335:miRNA阵列分析表明,miR-335与PaCa中的OCT4表达相关。当过表达OCT4的细胞感染LV-miR-335时,间充质标记物纤连蛋白,波形蛋白,a-平滑肌肌动蛋白和蜗牛家族转录阻遏物1的水平迁移,而上皮标记物E-的迁移和侵袭水平下降。钙黏着蛋白在PaCa细胞中增加,表明miR-335可以抑制PaCa细胞的转移和EMT。发现全身递送的miR-335可抑制PaCa转移并延长动物生存期。
   免疫疗法是一种有前途的策略,为成功治疗癌症提供了一种补充方法。当前的策略包括作为主动免疫的癌症疫苗,作为被动免疫的单克隆抗体以及通常包括淋巴细胞和树突状细胞的细胞疗法。癌症疫苗可能会通过攻击各种肿瘤细胞,诱导免疫反应来有效预防癌症。干扰素-y属于I型干扰素,通过与包括恶性细胞在内的许多类型细胞表面上的特定膜受体结合而发挥其细胞活性。IFNy通过改善树突状细胞的分化,成熟和功能,提高T细胞的存活率来显示其治疗作用。通过表达抗凋亡基因,生成CD8+记忆细胞,增强巨噬细胞活性,激活自然杀伤细胞,已被批准用于黑色素瘤和肾细胞的临床癌症治疗。有趣的是,在PDAC的体内和体外模型中,IFNy上调CSC标记CD24,CD44和CD133的表达,并与表面标记的原始表达相关。尽管IFNy对PDAC细胞具有一定的细胞毒性作用并减少其数量,相反,它增强了PDACCSC的丰富度。鉴于IFNy对PDAC细胞迁移和侵袭的影响与体内CSC标记物的表达水平有关,因此IFN可以在肿瘤生长的早期促进转移,同时抑制肿瘤的生长。因此,在PDAC中应仔细考虑将其作为治疗选择。
   EpCAM是不良预后的标志,在包括PaCa在内的许多类型的人类癌症中过表达。靶向EpCAM的疗法可以抑制各种类型的癌症。最近,catumaxomab是一种与肿瘤细胞上的EpCAM和T细胞上的CD3结合以激活的双特异性抗体,已被FDA批准用于治疗恶性腹水。已经证明,catumaxomab和活化的T细胞的结合可根除胰腺CSC。用catumaxomab预处理,然后添加IL2/OKT3激活的自体T细胞,可在较短的孵育时间内消除CSC。此外,当细胞因子激活的杀伤性T细胞与卡妥昔单抗联合使用时,成功裂解了在缺氧条件下培养MU-PK1细胞时变得更具侵略性的CSC。总而言之,卡妥昔单抗联合活化的T细胞可能是根除化学耐药性胰腺CSC的有效治疗方式。CSC疫苗:从肿瘤标本中分离并培养的胰腺CSC用于生产疫苗,并对其在低剂量条件下的安全性和有效性进行了评估,中,高剂量组。当比较疫苗接种前后的免疫力时;在大剂量组中,它被显着增强,没有副作用,这表明胰腺CSC疫苗是安全有效的。但是,从长期疗效的角度来看,CSC疫苗对无进展生存期和总体生存期的益处还需要进一步完善。树突状细胞是有效的抗原呈递细胞,在诱导针对肿瘤相关抗原的初次免疫反应中起关键作用。为了产生抗肿瘤免疫应答,DC已被充填了胰腺CSC抗原。与淋巴细胞以不同比例共培养后,暴露于裂解物的DCs有效地促进了淋巴细胞的增殖并诱导高水平的INFy和IL2的分泌,这是很强的抗肿瘤细胞因子。DC对Panc-1CSC和亲代Panc-1细胞具有明显的细胞毒性作用。
   最近,饮食化合物因其在癌症中的潜在治疗应用而受到了广泛关注,从而产生了由营养和药物两个词组合而成的新名词“营养品”。的确,营养保健品,尤其是大豆异黄酮染料木黄酮,姜黄素,白藜芦醇,槲皮素,EGCG和番茄红素,不仅可以抑制癌细胞,而且可以抑制PaCa和其他癌症类型的CSC。大豆富含天然的植物雌激素异黄酮,尤其是染料木黄酮,大豆黄酮和糖精。金雀异黄素在多种人类癌症类型中具有多种生物学作用,对正常细胞毒性低。金雀异黄素通过调节多种细胞信号传导途径,并通过充当蛋白酪氨酸激酶抑制剂。金雀异黄素主要通过下调NOTCH途径抑制细胞生长和胰腺球形成,并降低CSC表面标志物的表达。而且,已经显示出它通过抑制NF-和NOTCH1信号传导来诱导PaCa细胞系中的细胞凋亡。金雀异黄素通过上调E-钙黏着蛋白来减弱B-catenin介导的WNT下游靶基因在乳腺上皮细胞中的表达。它通过抑制或下调AKT和NF-kB通路来调节参与细胞功能的基因的表达。金雀异黄素还能够通过调节细胞凋亡途径来增强化学治疗剂的抗肿瘤作用。在原位动物模型中,金雀异黄素与吉西他滨联合通过NF-kB抑制作用协同增强PaCa细胞的生长抑制作用。它还显着改善用EGFR信号抑制剂厄洛替尼和吉西他滨治疗的晚期PaCa患者的预后。金雀异黄素可以克服癌症的耐药性并抑制癌症的复发和复发。总体数据表明,金雀异黄素通过促进凋亡和自噬细胞死亡并抑制PaCa和PaCa衍生的CSC中的多种信号通路来增强抗癌作用。
   姜黄素存在于姜黄的根茎中。姜黄素发挥抗癌,抗oid,抗菌和消炎作用,具有保肝和保肾的作用,并具有降血糖作用。在使用体外和体内模型进行的临床前研究中,姜黄素显示出抗肿瘤,抗氧化,抗炎和促凋亡作用,从而导致多种癌症类型的抗肿瘤作用,包括甲状腺癌,肺癌和乳腺癌,肝细胞癌和PaCa\。此外,姜黄素可通过以下方式抑制PaCa细胞的生长,迁移,血管生成,侵袭和转移:抑制多种细胞信号通路,例如AKT,NF-κB和NOTCH\。还发现它抑制了不同的信号通路的活性,包括mTOR,HH,EGFR,STAT3和多药转运蛋白,例如MDR相关蛋白5。它调节不同的致癌和抑癌微RNA的表达水平。此外,姜黄素与吉西他滨具有协同作用。通过调节各种转录因子的激活,姜黄素调节炎症酶,细胞因子,粘附分子和细胞存活蛋白的表达。姜黄素还下调细胞周期蛋白D1,细胞周期蛋白E和小鼠双分2同源物,并上调p21,p27和p53。最近的临床前和临床研究表明姜黄素具有抗肿瘤和抗血管生成的特性。姜黄素通过调节EGFR和IGFR来增强5-FU和奥沙利铂介导结肠癌细胞生长抑制的作用。还评估姜黄素在PaCa治疗中的功效:I和II期临床试验均在姜黄素用于PaCa治疗中取得了可喜的结果。更重要的是,即使在高剂量下,姜黄素在临床试验和临床前模型中也是安全无毒的。总体而言,来自临床前和临床研究的数据表明姜黄素是一种安全的PaCa治疗剂,因为它对PaCa细胞,肿瘤微环境和胰腺CSC具有广泛的作用。
   白藜芦醇是一种天然多酚,主要存在于红葡萄,红酒,浆果和花生的皮中。白藜芦醇作为一种癌症化学预防剂已引起了广泛的关注。通过在包括胰腺在内的30多种肿瘤细胞中诱导生长抑制,细胞周期停滞,凋亡和生物标志物表达变化,已证明具有抗肿瘤能力。白藜芦醇通过诱导线粒体功能障碍,细胞色素C释放,胱天蛋白酶激活和凋亡来抑制细胞生长并防止PaCa转移。白藜芦醇可通过抑制PI3K/AKT/NF-kB信号通路抑制PaCa细胞迁移,侵袭和EMT进程。已经发现抑制来自k-ras转基因小鼠和人类原发性肿瘤的胰腺CSC的生长和自我更新能力。因此,白藜芦醇对CSCs的潜在作用有待进一步研究,尤其是其对信号传导途径的作用。白藜芦醇已显示出以剂量和时间依赖性方式直接抑制体外人PaCa细胞的增殖和活力。因此,通过抑制HH信号通路,白藜芦醇治疗可能是PaCa的新型治疗选择。
   黄酮类化合物因其潜在的预防癌症作用而成为研究最深入的分子之一。槲皮素3,3',4',5,7-五羟基黄酮是一种天然饮食中的多酚和黄酮类黄酮,广泛存在于水果和蔬菜中,例如西兰花,洋葱,茶,苹果和浆果。众所周知,槲皮素在体外和体内模型中是一种潜在的抗癌药。槲皮素通过抑制癌细胞中的几种细胞内途径发挥其抗癌作用,这些途径包括PI3K/Akt/mTOR,糖合酶激酶3,NF-κB和热激蛋白70。它通过充当抗氧化剂来引发抗肿瘤作用。调节信号传导途径;诱导细胞凋亡,自噬和细胞周期停滞;阻断细胞迁移蛋白激酶C的抑制活性;并且抑制从头膜合成所需的脂肪酸合成。槲皮素还抑制小鼠PaCa模型中局部和远处的肿瘤生长并延长生存期。槲皮素本身在药物敏感性和MDR1细胞中均显示出抑制生长的活性。此外,在非细胞毒性浓度下,它增强MDR细胞中化疗药物的作用。槲皮素还被证明可作为MDR肿瘤细胞系中ABC泵蛋白的化学增敏剂。此外,它与转运蛋白直接相互作用以抑制由MDR1,MRP1或BCRP介导的药物外排。槲皮素还抑制小鼠PaCa模型中局部和远处的肿瘤生长并延长了生存期。槲皮素通过抑制B-catenin信号传导途径靶向胰腺CSC。它降低PaCa中CSC的自我更新特性和ALDH活性。更重要的是,槲皮素与萝卜硫烷合用时,在体内外消除胰腺CSC方面显示出协同作用。槲皮素可能是癌细胞对抗癌化学治疗剂敏感性的重要调节剂。发现槲皮素3-O-葡萄糖苷和吉西他滨共同治疗对人PaCa细胞具有累加或协同的抗迁移作用,表明该药物组合可降低发生副作用的风险。
   作为绿茶中最丰富的儿茶素,并以其强大的化学预防特性而闻名,EGCG诱导各种PaCa细胞系的生长抑制和细胞凋亡。体内研究还证明了绿茶对亚硝胺诱导的胰腺肿瘤中肿瘤发生的抑制作用。EGCG可能通过抑制促血管生成因子来抑制血管生成。已经发现它对胃肠道癌是最有效的。EGCG已显示抑制NF-κB活性,MAPK途径,激活蛋白1活性和EGFR介导的下游信号传导途径。抗增殖作用翼龙可以增强EGCG对PaCa细胞体外生长的作用。番茄红素。番茄红素是番茄中研究最广泛的类胡萝卜素之一,由于其扩展的共轭烃链而具有强大的抗氧化活性。番茄红素是B-胡萝卜素的无环异构体;它是由植物和微生物而非动物合成的,是天然色素。番茄红素已被证明可以预防癌变。番茄红素诱导各种癌细胞中的细胞凋亡并抑制细胞周期进程,在许多体内研究中已经报道了其对异种移植肿瘤的功效。
   蜂胶和咖啡酸苯乙酯。蜂胶是蜜蜂从各种植物来源收集的粘性蜂巢产品,已知具有药理活性,包括抗癌,抗氧化剂和抗炎作用。已经研究蜂胶的生物活性成分,并显示出具有抗氧化和抗炎特性,涉及抑制酶活性,例如黄嘌呤氧化酶,环加氧酶和转录因子NF-kB的活化。CAPE抑制inPaCa中的EMT,并且是有效的细胞凋亡诱导剂。它的抗增殖活性可能涉及线粒体功能障碍的诱导和caspase-3/caspase-7的激活.在自噬抑制后,CAPE以caspase依赖性和caspase依赖性方式诱导PaCa细胞凋亡。他们研究了CAPE对源自侵袭性三阴性乳腺癌细胞的乳腺CSC的影响,并显示CAPE对CSC自我更新,祖细胞形成,CD44细胞标志物表型,细胞周期和凋亡都有影响。他们的结果有力地表明,CAPE治疗后,CSCs被诱导为恶性程度较低的状态,并且可能最终分化出它们的后代,从而使其更容易受到化学疗法的影响。
   除了提供优雅的致癌模型外,CSC概念还具有重要的临床意义,因为消除CSC的靶向疗法具有改善治疗,维持缓解或完全治愈的潜力。新兴证据表明,针对CSC的疗法在临床前环境中有效,并具有明显的生存获益。尽管需要进一步研究以加强这些认识,但CSC似乎是更有效地治疗癌症的强有力的靶标。关于实施临床前研究生成的所有信息,临床转化的实用方法可能涉及系统生物学和生物信息学方法,以查明信号枢纽,分子介体和交叉路口。与临床前研究表明的CSC生存和维持所需的所有分子信号传导途径相同。这些研究可以为针对CSCs的合理设计的分子疗法提供基础。为取得成功,未来的研究应着重于确定i)可以在药理上靶向的CSC特异性途径,ii)用于抗体治疗的CSC特异性表面标志物,iii)siRNA或miRNA的基因沉默方法,以及iv)促进CSCs分化为不能自我更新的祖细胞的天然产物或仅分化为正常组织细胞。尽管CSC代表一个非常吸引人的治疗目标,但CSC概念仍然导致许多未解决的问题。未来的主要目标是解决克隆进化的问题,尤其是在癌症发展过程中和治疗后对CSC的监测。尽管CSCs可能是治疗的重要目标,但靶向CSCs是否是中和其在宿主环境中进展,扩展和抵抗治疗的能力的最佳方法。

 
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  由著名肿瘤医学家、首届“国之名医—卓越建树奖”获得者夏廷毅教授担任医学总顾问;著名放射肿瘤物理学家、中国肿瘤放疗事业特殊贡献奖获得者张红志教授担任物理技术总顾问,领率国家一大批肿瘤放疗专家和物理师组建专业团队,聚焦精准放疗,整合多学科资源,通过专家下沉基层开展医疗技术服务,助推肿瘤精准放射医学产、学、研、用全链条一体化发展,全面提高全国各地肿瘤病人精准放疗可及性和综合治疗水平,最大限度满足肿瘤患者就地就近享受高水准、高质量人性化诊疗服务。
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