胰腺癌是美国第九大最常见的癌症，在全球造成约25万例死亡。它具有所有癌症中最高的死亡率，到2020年将成为美国癌症死亡的第二大常见原因。在过去的40年中，这种疾病的致死性几乎没有改善。胰腺癌致死性的机制尚未完全阐明。但是，其影响因素包括局部晚期表现，早期转移，并且很少有患者可以接受根治性手术。确实，胰腺癌可以说是最常见的全身性疾病。胰腺癌通常是无法治愈的，对化学疗法的反应最小，并且倾向于局部，区域和远距离复发。这些特性可能部分归因于癌症干细胞。在传统的癌症模型中，所有细胞均被认为具有恶性潜能。相反，癌症干细胞模型认为，癌症的行为类似于复杂的器官，在复杂的器官中，很少有细胞具有引发癌症的潜力。癌症干细胞具有与正常干细胞相似的特性：多语言分化，不对称分裂和自我更新的能力。
　　 推定的癌症干细胞已针对多种肿瘤进行鉴定，包括肝癌，造血性癌，头颈癌，卵巢癌，前列腺癌，脑癌，膀胱癌，乳腺癌，结直肠癌和胰腺癌。在此类验证研究中，通常使用表面标志物和CD133从人类癌症或细胞系中鉴定出推定的干细胞。传统上，这些细胞是使用诸如流式细胞仪之类的技术分离的，并植入免疫功能低下的小鼠中。肿瘤重现被认为是对干性的验证。用作体内生长替代物的最常见的体外模型是低粘附环境下肿瘤球的形成。人类胰腺细胞生长的另一种模型是在免疫受损小鼠的眼前房中。干细胞与胰腺癌的发生，预后以及对治疗的抗性有关。这样，这些细胞是有吸引力的治疗靶标。癌症干细胞可能通过与正常干细胞类似的发育途径进行调控，包括刺猬，Notch，Wnt，BMI-1和PTEN。已鉴定出胰腺癌干细胞的多种标记物。然而，通用标记是难以捉摸的。为了增进对胰腺癌干细胞的了解和治疗，我们必须更好地了解干性和细胞组分与预后，转移和对治疗的抗性相关的标志物。
　　 已用于鉴定赘生性和非赘生性干细胞的标记包括CD44，CD24，CD133，ESA，醛脱氢酶和Hoechst染料排斥。胰腺癌干细胞的关键标志是CD133，ALDH，侧群细胞和三联体组合CD44+CD24+ESA+。两个独立的小组在2007年鉴定胰腺癌干细胞。密歇根大学的研究人员鉴定出CD44+CD24+ESA+的细胞表面标志物组合可指示人胰腺癌的干性。在一系列实验中，这些研究人员使用荧光激活细胞分选来鉴定人类原发性肿瘤中CD44+CD24+ESA+中的细胞，并将其植入免疫功能低下的小鼠中。小部分细胞一致地概括了肿瘤。不表达这些标志物的细胞无法产生癌症。此外，研究人员发现，CD44+CD24+ESA+细胞在低粘附环境下形成球体，而CD44-CD24–ESA–肿瘤细胞未形成球体。
　　 Hermann在2007年报道CD133作为胰腺干细胞标记物。研究人员通过磁珠分选分离出CD133+细胞和CD133-细胞，然后将它们移植到哮喘小鼠中。大量的CD133-细胞不会诱导肿瘤的形成。然而，发现少量的CD133+细胞具有很强的致瘤性。少于500个CD133+细胞能在小鼠中常规地概括肿瘤。ALDH也被认为是胰腺癌中的干细胞标记。发现人类胰腺肿瘤的ALDH+细胞比ALDH-细胞具有更高的克隆能力。ALDH鉴定出这些细胞独立于CD133。他们发现很少有ALDH1+CD44+CD24+细胞，提示这种组合的发生频率不足以与临床或生物学相关。初步证据还表明侧群和c-Met+细胞具有干性。侧群细胞已通过Hoechst染料排斥测试进行经典鉴定，并已知可通过三磷酸腺苷结合盒多药耐药转运蛋白排出抗有丝分裂药物。这些细胞已与多种恶性肿瘤中的癌症干细胞相关联。从人类胰腺癌中分离出侧群细胞，发现前者具有在免疫功能低下的小鼠中形成肿瘤球和重塑肿瘤的能力。c-Met还是胰腺癌干细胞的有前途的标志物。李发现c-Met高细胞形成肿瘤球，并且比CD44+CD24+ESA+和CD133+细胞具有更大的致瘤潜力。如果c-Met高细胞共表达CD44，它们的致瘤性甚至更高。如果c-Met高细胞共表达CD44，它们的致瘤性甚至更高。
　　 干细胞标记物的表达与许多癌症的存活率降低有关，包括结肠直肠癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，小肠癌和胰腺癌。与不良预后相关的推定胰腺干细胞标记包括CD133+，CD44+CD24+ESA+，ALDH+和侧群。前田发现CD133的表达增加免疫组化的结果显示，胰腺切除患者的生存期五年降低，分别为2.1个月和23.5个月。ALDH还与局部胰腺癌患者较弱的生存率相关，分别为14个月和18个月。免疫组化中CD44+CD24+染色的组合与生存期降低相关，分别为17.4和24.5个月。侧群基因表达谱也与较差的预后相关。
　　 尽管癌症干细胞的机制起源尚不完全清楚，但人们认为它们固有地对化学疗法和放射线具有抗性。其潜在病因可能包括改善的DNA修复，对细胞凋亡的抵抗力，醛类的ALDH氧化增加/排毒，有丝分裂率低，DNA损伤的耐受性增加以及通过DNA损伤的检查点/提高的修复能力产生的放疗抗性。此外，侧群细胞可能通过多药耐药性ABC转运蛋白介导耐药性。这些抵抗机制已在包括白血病，脑，结肠和胰腺在内的多种肿瘤中得到证实。在胰腺癌中，强直标志物已与化学疗法的抵抗力有关。与CD133-细胞相比，从胰腺癌患者中分离出的CD133+细胞对吉西他滨的抵抗力显着增强，并且长时间接触导致选择CD133+细胞。此外，他们在异种移植模型中证明吉西他滨治疗的动物的肿瘤大小减小，但CD133+细胞分数增加。其他干细胞标记物也与化疗耐药有关。密歇根大学的研究人员发现CD44+CD24+ESA+细胞对吉西他滨和放疗有抗药性。发现吉西他滨治疗消除大部分细胞，但留下CD44+富集的细胞群和小部分CD44+CD24+ESA+细胞，这些细胞可以增殖并重组肿瘤。
　　 尽管干细胞标志物表达的增加与远处转移的风险有关，但转移与癌症干细胞之间的确切关系仍不清楚。癌症干细胞可能与侵袭能力增强，肿瘤的侵袭性前沿以及上皮到间充质转化型细胞有关。发现CD133+细胞似乎具有两个不同的种群：具有重现肿瘤能力但无转移能力的细胞,以及具有转移能力的人。细胞群体的差异是细胞粘附分子CXCR4的激活。注意到这些细胞CD133+CXCR4+具有增强的体外迁移能力，并且能够在CD133+CXCR4-不会产生远处转移的小鼠模型中产生转移。有趣的是，CD133+CXCR4+细胞仅存在于肿瘤的浸润前部。此外，Li发现在心内注射小鼠模型中用XL184阻断推定的干细胞表面标志物c-Met抑制转移的形成。癌干细胞与EMT型细胞之间的关系可能促进转移。两种细胞类型都具有相似的分子特征，对治疗的抗性和侵袭倾向。ALDH+细胞的基因表达常数处于间充质状态，体外迁移和侵袭潜能大于肿瘤细胞。然而，尚未完全阐明EMT型细胞与癌症干细胞之间的确切联系。
　　 癌症干细胞具有明确的治疗意义。如上所述，这些细胞可能固有地对化学疗法和放射线具有抗性。继之，大块肿瘤的肿瘤缩小可能与癌症干细胞反应不同步。确实，细胞毒性疗法实际上可以丰富癌症干细胞部分。单独靶向癌症干细胞或与大量癌细胞联合治疗可能会导致更好的治疗反应。干细胞受到诸如刺猬，Notch，Wnt，BMI-1和PTEN等发育途径的调控。这种途径的靶向在癌症治疗中有希望。此外，针对侧群中的ABC受体，可能会影响肿瘤干细胞组分。癌症干细胞治疗中令人兴奋的临床前和临床研究正在兴起。在动物模型中阻断刺猬可以消除胰腺癌干细胞转移并降低致瘤性的能力。正在研究的刺猬抑制剂包括IPI-269609，GDC-0449和环巴胺。Feldmann在体内和体外模型中研究IPI-26909。体外研究指出，刺猬的下调导致细胞迁移，集落形成和ALDH的表达减少。在正交异种移植模型中，用IPI-269609进行治疗可降低ALDH的表达，对肿瘤体积的影响很小，但完全阻断了转移。已经证明GDC-0499在胰腺细胞系中抑制活力并诱导凋亡。
　　 Hedghog抑制剂环丙胺也影响胰腺癌干细胞。在动物模型中，环庚酮抑制癌症干细胞，消除转移性疾病的风险并降低EMT。在细胞系中，环明可抑制EMT并降低ALDH表达。与IPI-269609一样，证明环糊精在小鼠异种移植模型中抑制转移。在鼠异种移植物中，环巴胺与吉西他滨合用可减少肿瘤体积并消除转移。另一个潜在的干细胞靶标是c-Met。Li发现用XL184抑制c-Met可以减少CD44+CD24+ESA+细胞中肿瘤球的形成。在非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷小鼠中使用人胰腺癌，他们发现用Xl184和吉西他滨治疗的肿瘤生长较慢。当用XL184/吉西他滨的组合治疗小鼠时，这一点尤为明显。XL184还可以预防转移性疾病。c-Met抑制剂Cabozantinib还抑制干细胞功能。卡博替尼治疗的胰腺细胞系球形成减少，细胞凋亡增加。卡波赞比布似乎对非恶性胰管细胞几乎没有影响。
　　 其他潜在的干细胞介导的治疗方法包括抑制Notch信号传导，CXCR4和TGFB家族。用y分泌酶抑制剂或shRNA抑制Notch关键基因可降低胰腺癌细胞系的体外球形成和体内肿瘤生长。Hermann发现，在小鼠模型中，AMD3100对细胞粘附分子CXCR4的抑制作用降低干细胞的迁移和转移。淋巴结和激活素，TGF-B的成员超家族，在胰腺癌干细胞中过度表达。抑制Nodal/Activin受体基本上消除癌症干细胞的自我更新和体内肿瘤的生长。Hedgehog，Notch和Wnt抑制剂在各种恶性肿瘤中正在进行临床试验。随着对胰腺癌干细胞生物学的认识的增加，将出现针对癌症干细胞的治疗干预措施。
　　 在癌症干细胞理论认为，癌症是由一小部分具有干细胞特性的细胞的驱动。这些细胞的起源尚不清楚，但可能来自干细胞的突变或分化细胞中的从头突变。已经在包括胰腺癌在内的多种癌症中鉴定出具有干细胞特征的细胞。在胰腺癌中，最有前途的干性标志物是侧群细胞，ALDH1和三联体CD44+CD24+ESA+。这些干细胞标记物的表达增加与治疗耐药性和预后较差有关。尽管尚未清楚阐明，但癌症干细胞与转移之间似乎存在联系。最后，靶向癌症干细胞或对癌症干细胞功能至关重要的途径具有治疗前景。