胰腺癌
 
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胰腺癌知识  

生物学能决定胰腺癌的生存吗

  基于对ESPAC-4数据的二次分析提出一个有趣的观察。尽管胰腺癌根治性手术后的局部复发发生时间比远处转移的发生时间晚得多,但作者无法发现这两个患者队列的总体生存率存在差异。这导致作者得出结论,胰腺癌是一种全身性疾病,所有患者都必须接受辅助化疗。这些推论似乎是公正的,并证实来自临床,计算机建模和实验性小鼠模型的先前证据。
   在过去的一年中,在涉及胰腺癌术后复发问题的各种出版物中,发表一项探讨复发模式的荟萃分析。被认为是令人发指的。作者指出,肝脏是胰腺癌手术后最常见的转移部位,其次是局部复发。此外,他们发现腹膜播散是复发部位,总生存期最低,而R1切除是其最重要的促发因素之一。凭直觉,人们会认为R1切除会导致局部复发。但是,证据变得更加令人困惑。与R0切除相比,R1切除与局部区域复发时间显着减少有关,但复发方式没有差异!这表明R0和R1切除之间的唯一主要区别是复发的发生时间,换句话说,R0切除可能只是在延迟不可避免的时间。实际上,我们自己的荟萃分析研究基于术中冰冻切片对接受R1切除术的患者进行手术切缘的即时修订的作用,未能在那些修订导致切缘为阴性的患者中显示出生存优势切除。这些数据加在一起表明,胰腺癌很可能是一种系统性疾病,是疾病的生物学因素驱动复发模式。切缘阴性的良好手术最多可以帮助减缓疾病的进展。赞赏R0切除术对淋巴结阳性患者的生存缺乏益处。所有这些观察结果使我们提出下一个逻辑问题:“新辅助化疗能否用于改善胰腺癌的生存率?”。
   这使我们倒退将近40年,当时伯纳德·费舍尔在1980年大胆地挑战了当代思想,指出乳腺癌是一种系统性疾病。这为新辅助化疗及随后较少的根治性手术铺平道路。但是,我们必须牢记此后出现的证据。新辅助化学疗法比辅助化学疗法没有生存优势。实际上,新辅助化疗唯一可察觉到的好处,就是缩小肿瘤的尺寸,使患者能够进行保乳手术,并非没有伴随的风险。接收新辅助化疗和然后经受保乳手术的患者具有较高的显著率局部复发的15岁与接受辅助治疗患者相比。在胰腺,少根治性手术是不是一个选项和新辅助治疗是在边缘切除的和局部晚期癌症被造模。考虑到肿瘤大小>2cm对整体生存的负面影响,新辅助化疗也正在明确切除的胰腺癌中进行评估。在胰腺癌中使用新辅助化疗的所有这些适应症都必须在进行良好的随机对照试验的范围内加以解决。
   以上所有的临床观察结果都进一步证明了癌症的根本生物学是驱动结果的论点。在过去的几十年中,人们一直在努力破译与胰腺癌发生有关的途径。胰腺癌是通过由分子变化的积累而形成的明确途径发展的,该途径的形态学特征是前体病变,伴不典型增生的程度不断增高,称为PanIns,最终发展为浸润性腺癌。随后的工作阐明了胰腺癌发生中的四个主要驱动基因,即KRAS,CDKN2A失活,TP53和SMAD4失活。实际上,SMAD4失活一直与手术后局部和远距离失败率较高相关,甚至在接受辅助化学放疗的患者中。考虑到其与早期肿瘤扩散风险增加的关联,使其成为有效的标志物,有助于根据肿瘤负担而需要病态手术的患者做出决策。使用全球基因组学分析进一步努力阐明胰腺癌的驱动基因不仅证实上述四个基因的突变频率最高,而且还确定了包括KRAS在内的12种核心信号通路,TGF-β,Wnt/Notch,hedgehog,整联蛋白,JNK和小GTPase信号通路,除了涉及凋亡,DNA损伤控制,侵袭,同型细胞粘附和G1/S相变控制外。
   澳大利亚胰腺癌基因组计划继续稳步解决胰腺癌发生的复杂基因组难题。通过对456个胰腺导管腺癌的基因组表达进行综合分析,他们能够证明胰腺导管腺癌的四种不同亚型,即鳞状,胰腺祖细胞,异常分化的内分泌外分泌和免疫原性。近来,更大的推力集中在鉴定与癌症预后和对治疗的反应有关的生物标志物和遗传标志。使用RNA表达阵列,免疫组织化学和靶向捕获DNA测序技术,基于肿瘤和微环境特征对胰腺导管腺癌进行分层,以对肿瘤进行亚分类以实现特定类型的治疗。他们将胰腺癌归类为:a)高细胞性:纯经典,免疫经典和纯基底样;b)所有的细胞性:纯经典的,免疫经典的,纯基底样的,基质激活的和去增生的。单纯的基底样亚型预后最差。对胰腺癌免疫治疗取得成功前景的鼓舞。使用全外显子组测序,免疫组化和转录免疫分析,计算生物物理学和功能分析来鉴定长期存活者血液和组织样品中的T细胞抗原。基于基因组分析和计算机模拟新抗原预测,他们注意到新抗原数量最高和CD8+T细胞浸润最多的肿瘤将存活时间最长的患者分层,从而成为指导免疫疗法的生物标志物。
   还有新的证据表明,胰腺头部的癌症与机体和尾部的癌症有所不同。与那些在头相比,一些研究报告与在车身尾部肿瘤较差的生存,而其他报告恰恰相反。确定胰腺头肿瘤通路涉及更多的B细胞和CD8阳性T细胞信号传导,与上皮向间充质转变,炎症,缺氧反应,代谢重编程,TP53相反在身体和尾巴的肿瘤中有表达和鳞状分化。至少部分地证实这些发现。指出胰腺头癌中上调的基因是那些参与淋巴细胞活化和胰腺外分泌功能的基因,而体癌和尾癌则伴随着与角质形成细胞分化有关的基因,这与鳞状表型的富集相一致。有必要弄清楚错配修复基因和微卫星不稳定性与胰腺癌发生和癌症结局的相关性和总体贡献,以确定该信息是否有助于指导患者治疗。
   正是在这种复杂的生物格局的破译中,随着对潜在肿瘤多样性的欣赏的缓和,这将使我们能够了解是什么使胰腺癌成为最致命的癌症之一。这些努力也可能使我们能够开发出更有效,更希望毒性更小的治疗方法,其首要目标是提高有意义的生存率。为了引导个性化治疗而进行的此类亚分类尝试无疑是很好的意图。但是,我们尚未完全阐明胰腺癌的发生,肿瘤如何进化和转移以及这些行为方式的驱动因素。只有通过全面了解疾病,我们才能开始认真尝试以掌握它。

 
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  由著名肿瘤医学家、首届“国之名医—卓越建树奖”获得者夏廷毅教授担任医学总顾问;著名放射肿瘤物理学家、中国肿瘤放疗事业特殊贡献奖获得者张红志教授担任物理技术总顾问,领率国家一大批肿瘤放疗专家和物理师组建专业团队,聚焦精准放疗,整合多学科资源,通过专家下沉基层开展医疗技术服务,助推肿瘤精准放射医学产、学、研、用全链条一体化发展,全面提高全国各地肿瘤病人精准放疗可及性和综合治疗水平,最大限度满足肿瘤患者就地就近享受高水准、高质量人性化诊疗服务。
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