总体而言，胰腺癌的发病率微增或稳定。在过去的几年中，已经加强实验和临床研究:以在这种高度破坏生命的癌症实体中获得更多的病原学见解；提高这种常隐性疾病的早期发现率；以确定新的治疗策略，以改善的寿命和生存时间质量。尽管如此，胰腺癌患者的诊断的命运是具有可能的组合的治疗干预，如外科手术，放射或化疗的应用最大惨甚至。胰腺癌患者的总生存时间为诊断后平均1年。这引发一个令人不安的问题，即被诊断为胰腺癌的患者是否可以完全存活。在过去的几年中，一种治疗的攻击点一直是在表观遗传调控机制的影响下，癌症干细胞的作用和上皮-间质转化。这些方法有趣且有前途，因为它们可以解释大多数胰腺癌的化学疗法屈光度。我们以前曾表明，胰腺癌采用器官发育的经典途径和刺猬或WNT胚胎发育这样的信令.其中，除其他外，可以成为新的治疗方法的目标。
　　 在这篇综述中，我们着重于胰腺癌的表观遗传调控机制，通过向病理学家，临床医生和未来的治疗方法强调这一特殊肿瘤实体的病理生理，从而提供可能的新治疗方法。胰腺癌的流行病学观点胰腺癌是高死亡率相关，代表7个癌症死亡的最常见原因，大约有265000人死亡，28万，2008年发病率为全球每年。欧洲和北美洲的胰腺癌发病率最高，受影响的男性略多。胰腺癌通常由于早期缺乏症状而被诊断为晚期，因此通常不可能切除晚期肿瘤。胰腺癌的总体1年生存率是26％，晚期癌症的5年生存率大约是6％，而当仍可能通过手术切除肿瘤时，早期的5年生存率是22％。因此，将新辅助化疗和放疗相结合以显着减小肿瘤大小的新治疗方法有望在选定的患者中提供手术切除的选择。关于前体病变的形态学方面经典的恶性胰腺肿瘤表现出异质的腺体和导管样的，分级依赖的结构，大部分浸润胰腺实质，并表现出部分突出的增生基质。胰腺癌被广泛接受和常规使用的分级系统是基于腺体分化；粘蛋白的产生；有丝分裂以及核的功能。到目前为止，尚无确定的和常规使用的免疫组织化学标记物，尽管已经测试了胰腺导管腺癌中的许多生物学标记物作为可能的诊断和预后工具。然而，主要的局限性在于所研究的患者人数少以及所应用方法的异质性。进一步接近预后分级集中在类似于格里森评分系统不同形态模式，包括上皮-间质特性，如波形蛋白的表达与肿瘤出芽或评估几种基因表达特征，包括ASPM的下调，可通过免疫组织化学检测。详细的形态学分析显示了胰腺癌的预后亚型，一组具有较好的生存率，而一组具有较差的结果。
　　 重要的是不仅要诊断为“胰腺癌”，而且要区分肿瘤实体与患者沟通，并在遗传咨询中评估可能的癌症家族史，以及建立肿瘤特异性治疗方式，因为有可能将肿瘤亚实体与特定的遗传病变联系起来。胰腺上皮内瘤变，导管内乳头状黏液性肿瘤和黏液性囊性肿瘤被认为是前体病变。由于IPMN和MCN在放射学检查中可以进行治疗前检查，因此制定了治疗策略/算法以权衡手术切除的范围和患者的生活质量.对不同前体病变及其形态变异的进一步分子分析揭示了癌变和可能的表观遗传学关联的逐步模型。有趣的是，与经典遗传改变相比，通过整体基因表达谱已经检测到大量的表观遗传调控基因，而经典遗传改变显示出与这些前体病变的细胞学和结构性非典型性相关。未来的挑战是分析胰腺癌发生过程中这些遗传和表观遗传调控机制的复杂机制，以进行新药开发和给药。使用网络统计信息。胰腺癌的分子方面：癌基因和抑制基因使用在过去的几年中基因组和表观基因组范围的筛选方法密集DNA分析已经阐明一些主要失调门“驱动器”，“乘客”，并在胰腺癌“饲养者”。总体而言，胰腺癌涉及的抑制基因多于癌基因。
　　 最近深入描述的，胰腺癌中最常见的突变癌基因是K-RAS，导致增殖，细胞存活的组成型下游信号传导，活力和重塑。另一方面，胰腺癌中主要的失控抑制基因是CDKN2A/p16，TP53和SMAD4/DPC4，它们经常被2种不同的基因灭活。独立的机制。鉴于CDKN2A/p16和TP53它们主要参与细胞周期检查点的控制和阻滞，SMAD4/DPC4在转化生长因子-B途径的信号转导中以及在细胞增殖中起着重要作用。最后，当观察表观遗传学上受影响的基因时，很明显，经典和最常见的胰腺癌基因仅部分受到表观遗传学调控。有趣的是，这种情况下，与表观遗传学上沉默MLH1基因与胰腺癌的独特髓表型相关。将形态学和遗传学与胰腺癌的表观遗传学联系起来如稍后详细描述的，通过DNA甲基化，组蛋白乙酰化或相互作用的调控性microRNA进行的表观遗传学可以基本上与胰腺癌发生过程中的不同形态和遗传变化相关。已对胰腺癌前体病变的表观遗传学变化进行了广泛的研究，表明表观遗传学对异质的，非关联的致癌途径进行调控。这些表观遗传学失调的基因的功能的详细分析表明，癌症的所有标志，例如生长信号的自给自足，对抗生长信号不敏感，组织浸润和转移，无限复制潜力，持续的血管生成或逃避凋亡参与胰腺癌，并受到表观遗传的影响。这支持我们对系统表观遗传机制的多效作用的认识。细胞学和建筑异型性的程度与甲基化的基因的量即使在早期疾病阶段支撑胰腺癌的假设多步骤模型相关。
　　 另外，低甲基化在胰腺癌中也被认识到，与沉默基因和随后蛋白质表达的高甲基化相反，基因和蛋白质的过表达导致基因组不稳定。串行基因如SERPINB5，CLDN4，stratifin，脂笼蛋白-2，三叶因子2，S100P，间皮素或前列腺干细胞抗原的低甲基化导致不受控制的或“dys”调节细胞周期进程，增殖，分化或粘附。胰腺癌的流行病学表观遗传机制概述DNA甲基化，组蛋白修饰和miRNA作用的鉴定大大增加有关基因活性调控的知识。表观遗传学研究独立于初级DNA序列的基因表达改变的稳定和可遗传模式，并表明染色质的动态特性，DNA的可逆共价修饰和转录后调控对基因表达和表型特征具有集中影响。随着越来越多的证据表明与肿瘤发生有关的细胞变化是由表观遗传学改变引起的，癌症研究领域已经发展到将致癌机制纳入DNA突变之外。表观遗传机制通常是可逆的。事实是，外遗传改变可以比遗传畸变更为普遍在一起，这是在选择的概念方法利用新型癌症治疗的潜在分子靶标具有高度吸引力和。
　　 DNA的甲基化和随后的基因沉默是由DNA甲基转移酶催化的，该酶在胞嘧啶嘧啶环的5'碳上添加一个甲基。这优选发生在含有胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸的区域。这些CpG岛优先位于与许多基因的调控区相对应的区域。尽管DNMT1负责复制后维持亲本DNA甲基化模式，但DNMT3A和DNMT3B酶催化从头DNA甲基化。脱甲基的DNA脱甲基酶的鉴定和逆转DNMT的作用仍然值得进一步研究。DNA甲基化是被鉴定为导致肿瘤抑制基因失活的第一类表观遗传改变，并且有人认为在一个特定的肿瘤中可能存在100-400个高甲基化的CpG岛。与基于DNA的表观遗传学相比，与DNA相关的组蛋白的改变提供更多的共价表观遗传学修饰，包括磷酸化，甲基化，乙酰化，泛素化和磺酰基化，均具有不同程度的修饰。核小体是真核染色质的核心组成部分，它包含组蛋白八聚体和约146个碱基对的DNA。对组蛋白的修饰决定DNA在紧密的和转录沉默的异染色质或转录活性和开放结构的常染色质中的堆积。影响染色质的流动性和稳定性的这些修改都被称为其类型，位置“标记”，以及它们的组合确定一个给定基因是否表达或沉默，即所述组蛋白码。这个假说认为本地组蛋白修饰染色质确定的结构中，改变非组蛋白的结合亲和力，并随后影响DNA的染色质结构和可访问用于转录。
　　 组蛋白乙酰化被认为可以激活基因转录，并被组蛋白乙酰转移酶催化，后者将乙酰基从乙酰辅酶A转移到赖氨酸的e-氨基，例如CREBBP，p300和p300-CBP相关因子。逆反应由组蛋白脱乙酰基酶介导，组蛋白脱乙酰基酶包括迄今已鉴定的18种同工酶。HDAC的被分类成基于其同源性酵母HDAC的四组的汇总。聚梳组蛋白通过H3-K27的三甲基化抑制基因活性，而TrxG蛋白则通过H3-K4组蛋白三甲基化激活基因表达。PcG具有2种功能：聚梳抑制复合物1保持沉默的染色质状态，并由CBX-2、4或8，PHC-1、2或3，BMI1和RING1A/B或RNF2。PRC2通过H3-K27的从头三甲基化作用启动抑制状态，它由EZH2，SUZ12和EED组成。与其他染色质修饰酶一起，PRC2最初通过H3K27-3me进行的抑制作用由PRC1维持，并允许对基因沉默进行微调的上下文相关调节。miRNA是短，系统发育保守的单链RNA分子，而不参与信使RNA的沉默蛋白质编码函数。
　　 转录后的抑制是通过与相应的mRNA的碱基配对来实现的，从而导致以下两种情况之一：抑制翻译起始；抑制翻译延伸；或的mRNA降解通过遵循去腺苷化酶复合物募集的mRNA的脱腺苷发起。功能加入调节机制影响几乎所有的细胞功能一个新层。miRNA及其靶标mRNA之间的相互作用最终导致受调节的mRNA/蛋白质水平降低。当前发布的miRBase列出2578个成熟的miRNA序列，据估计，超过60％的人类mRNA是直接的miRNA靶标。miRNA可用作任抑制剂或癌基因和在人类肿瘤其监管重要性已经证明关于各种癌症类型。虽然miRNA本身分类为一个后生机制，它们的癌症相关表达式本身可能受到通过染色质调制的上述机制表观遗传调控。在以下各段中，我们重点介绍它们在胰腺癌的肿瘤发生中的作用，包括其通过“epidrugs”的潜在治疗作用。有关癌症相关表观遗传机制的一般概述，麻烦读者参考最近全面审查：DNA甲基化，组蛋白乙酰化，组蛋白甲基化和miRNA的。表观遗传机制胰腺癌中的DNA甲基化：因为在最早的病变中已观察到某些表观遗传学改变，即PanIN-1A，所以在胰腺癌的发生过程中DNA甲基化可能会早期发生。在进一步的肿瘤进展中增加。与这些发现一致，粘蛋白4基因表达从正常病变到癌前病变再到胰腺癌，与MUC4启动子低甲基化频率增加相关。此外，不仅DNA甲基化，而且低甲基化和基因的异常因而高表达可表示胰腺癌表观遗传特征。
　　 总结胰腺癌中DNA甲基化的现有文献。诸如刺猬等发育信号通路的异常激活代表人类癌症中经常观察到的特征。已经表明，刺猬转录因子Gli1靶向胰腺癌的表观遗传修饰剂，即DNMT1和DNMT3a。在显示出胰腺癌样品中Gli1和DNMTs相应较高的表达后，作者通过基于环巴胺，Gli1过表达和基于siRNA的Gli1敲低的药理学抑制作用证明，DNMT蛋白是该致癌途径的阳性靶标，提示胰腺癌中异常激活的胚胎发生途径与致癌表观遗传机制的激活之间存在相互影响。与上皮-间质转化在胰腺肿瘤进展中的重要作用相关，由于FOXA1和FOXA2转录因子具有积极调节E-钙黏着蛋白的能力，因此被确定为胰腺癌中EMT的有效拮抗剂。在恶性进展过程中FOXA1/2表达丢失，其启动子在胰腺癌细胞系中被高度甲基化。由于去甲基化介导的E-钙黏着蛋白的再激活需要伴随的FOXA2表达，因此作者得出结论，抑制FOXA1/2对于胰腺癌进展中的EMT是必要且充分的。从提及的实施例中总结的数据中，很明显，胰腺癌中许多基因和信号转导靶通过DNA甲基化在表观遗传上受到调节。重要的是，晚期恶性胰腺癌不仅表现出异常的DNA甲基化，而且表现出更早的恶变前病变。重要的是要注意，DNA甲基化可能与其他表观遗传机制协同作用，以实现例如单个肿瘤抑制基因的稳定沉默。在一系列研究中已经表明，不同的粘蛋白变体受不同和互补的表观遗传机制的调控：DNA甲基化和H3-K9组蛋白甲基化的MUC1，MUC2和MUC5AC。例如，在旨在逆转失控的DNA甲基化模式的治疗方法中必须考虑这一事实。胰腺癌中基于组蛋白的表观遗传学：组蛋白的乙酰化和甲基化代表基于组蛋白修饰的2种表观遗传机制，目前有关胰腺癌发生的数据已经存在。
　　 多项研究表明，HDAC酶在胰腺癌中的普遍意义在于：胰腺导管腺癌中HDAC2升高，特别是在分化较差的肿瘤中；在胰腺腺癌样品中HDAC7的表达显着增加；HDAC7表达还可以区分其他胰腺肿瘤和胰腺腺癌。综述HDACs在胰腺癌中靶向治疗的潜力。如本节所述，多项研究已明确证明基于组蛋白的表观遗传机制的相关性，包括PRC1/2蛋白复合物的功能有助于胰腺肿瘤发生。这些研究提供胰腺癌样品中表观遗传调控子表达改变异常的证据，或使用基于细胞的体外研究证明了这些机制的潜在治疗作用。研究负责E-钙粘蛋白基因和HDAC酶沉默的ZEB1转录因子之间的有趣合作。在25个外科手术胰腺癌标本中，作者未发现CDH1基因中的甲基化过高或体细胞突变，而发现ZEB1/HDAC的复合物与CDH1启动子相连。敲低ZEB1阻止这种相互作用，从而导致组蛋白乙酰化和E-钙粘蛋白的重新表达。这项研究为EMT转录因子如何与HDAC协同作用以沉默E-钙粘蛋白从而促进EMT和肿瘤进展提供了更多的见解。这些数据证实了较早的结果，这些结果表明转移性胰腺癌细胞中E-钙粘蛋白的下调是由含有EMT转录因子Snail和HDAC1和HDAC2酶的阻遏物复合物介导的。
　　 PRC蛋白作为表观遗传机制的特殊作用直到最近才成为胰腺癌研究的焦点。在几种肿瘤类型中，EZH2基因的过表达与预后不良，晚期，侵袭和转移有关综述，EZH2过表达促进E-钙粘着蛋白的存活，血管生成，迁移，增殖和抑制。对于胰腺癌，一些研究表明PRC1/2的成分参与了恶性进展：发现PRC1蛋白Bmi1和Ring1b的表达在PanIN病变和胰腺腺癌中均上调。表明Bmi1与淋巴结转移和不良的生存率有关；而Bmi1与淋巴结转移和不良的生存率相关。此外，稳定敲低Bmi1可以降低细胞周期蛋白D1，CDK-2/4，Bcl-2和磷光蛋白Akt的水平，同时增加p21和Bax的表达并且与更高的细胞凋亡诱导敏感性相关。此外，结果表明，Bmi1和其他“干性”因子是上皮分化相关的miR-200c，-203和-183的阴性靶标，表明胰腺癌中Bmi1失调的可能机制。研究另一个PRC1成员：在210例胰管腺癌中分析CBX7，发现其表达从正常胰腺组织，PanIN和浸润性导管腺癌中逐渐减少，与恶性肿瘤的增加和总体变短的趋势相关生存。使用免疫组织化学，可以显示胰腺癌细胞株和68％胰腺癌中EZH2的核过表达，并且其核积累在低分化胰腺癌中更为普遍。使用RNA干扰，EZH2的遗传耗竭使胰腺癌细胞对化疗敏感，并引起p27细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B的重新表达并降低增殖。证明54例胰腺腺癌中EZH2和E-cadherin表达呈反比关系，吉西他滨治疗的EZH2低表达患者的生存期显着延长。有趣的是，TGF-B信号转导的一部分RUNX3失活是由至少两种表观遗传机制介导的，从而突出它们在传达恶性肿瘤方面的合作。
　　 最近，在胰腺导管腺癌中证明miR-218受EZH2负调控。与正常邻近组织相比，MiR-218在原发肿瘤样品中显着减少，其沉默由EZH2介导，EZH2与miR-218启动子结合，促进异染色质的形成，并募集DNMT-1，-3A和-3B。MiR-218的表达减少裸鼠的体外增殖和肿瘤形成以及转移。最近还观察到EZH2和premiR101之间存在反调控关系。pre-miR-101的过表达减少EZH2与E-钙粘蛋白基因启动子的结合，并增加E-钙粘蛋白的水平。表观遗传学在胰腺癌症干细胞：一个有趣的和可能的治疗相关的方面是EZH2的在癌症维护的干性特性的作用，特别是其在维持癌症干细胞的自我更新能力的作用。癌细胞的该亚群已经通过表面标志物CD44，CD24，CD133，ESA，其特征胰腺癌和被认为代表癌细胞负责肿瘤维持，致瘤性的人口，转移和对常规化疗药物的耐药性以及复发。与CSC研究相似从肝细胞癌和急性髓细胞白血病衍生，最近的研究已经证明epidrugs的治疗潜力直接靶向胰腺癌细胞的这种致瘤亚群：所使用的抑制剂EZH2甲基转移酶，并显示用DZNep处理可减少胰腺癌细胞的球状形成并降低CD133+亚群。此外，DZNep和吉西他滨的组合显示出高度协同作用，并伴有G2/M细胞百分比降低，迁移减少，E-钙黏着蛋白表达增加和细胞凋亡增加。还建议将EZH2的水平用作有效测量CSC亚群变化的一种测定方法：使用胰腺和乳腺癌细胞系，通过RNA干扰敲除EZH2可以降低CSC亚群，确认其在CSC维持中的作用以及受该基因影响的基因EZH2基因敲除与它们在丰富的CSC亚群中的表达呈负相关。刺猬途径也涉及到各种模型中CSC的维持;有趣的是，通过增加Bax表达，激活caspase-3，增加p21和p27并降低细胞周期蛋白D1的表达。这项研究表明，对干细胞相关途径和表观遗传药物的联合抑制可有效靶向胰腺癌的CSC亚群。可以证明脱甲基剂和HDAC抑制剂SAHA恢复了miR-34a的表达水平，该水平在胰腺CSC中降低。这些抑制剂引起与EMT相关的ZEB1，Snail和Slug转录因子的减少，上皮标记表达的增加，最重要的是，减少可行的胰腺CSC的数量，并伴随着迁移，集落形成和侵袭的减少。这些细胞。基于CSC的上述功能和特性，这些发现具有至关重要的意义，值得进一步研究，以期有希望开发出专门针对这种致瘤性亚群的治疗方案在胰腺癌中。
　　 在胰腺癌基于miRNA的表观遗传学：已审查上的差异miRNA表达可获得的出版物在胰腺癌VS正常组织中的64列表最终，部分重叠，其是单个miRNA被发现在胰腺癌中被放松调节。在这些miRNA中，miR-21，-155，-196a-2，-203，-210和-222的过度表达还与不良预后相关。提供有关单个miRNA在胰腺癌中的特定作用的最新文献。所有这些研究都研究miRNA致癌或肿瘤抑制作用的细胞/分子机制，主要是通过强迫各自的miRNA过度表达或敲低。研究显示如何利用表观遗传机制来调节肿瘤抑制性miRNA的表达的一个例子。从在胰腺癌与邻近正常组织中差异表达的12种miRNA中，miR-132在16/20胰腺癌中伴随其启动子甲基化而下调，如细胞系和肿瘤组织中所示。Sp-1表达与miR-132表达相关，并且其与miR-132启动子的结合亲和力在胰腺肿瘤中相对于非肿瘤样品明显更低。由于最近讨论，表观遗传特征，尤其是种miRNA也可作为生物标记允许特定和胰腺癌的敏感诊断-一个重要的方法，因为大多数该病患者仍然没有症状，直到病变已发展到晚期或转移阶段。在这种情况下分析胰腺汁中miR-155在大多数IPMNs中的表达上调。作者证实60％IPMN相关的胰腺液样本中的miR-155转录上调，但在5个对照例中均没有。在经过肝素处理的血液样本中分析4种miRNA，发现使用该组miRNA可以区分64％的敏感性和89％的特异性，以区分胰腺癌患者与健康对照，从而证明了基于血浆的miRNA分析作为胰腺癌潜在生物标志物的可行性。研究血浆miR-221作为生物标记物用于癌症检测和监测连续47位胰腺癌患者的肿瘤动态的效用：与癌症组织相似，胰腺癌患者的血浆miR-221水平显着更高，并且与远处转移和非转移相关。可切除状态。而且，miR-21血清水平显示与胰腺癌患者的总体生存率相关，并且与其他6种miRNA结合使用，可以正确分类临床可疑胰腺癌的比率为84％。对于胰腺癌患者血浆样品中的miR-18a，获得相似的结果：与30名健康志愿者相比，36名癌症患者中的miR-18a水平显着更高。研究几种miRNAs作为血清标志物的用途：虽然miR-21将胰腺导管腺癌患者与慢性胰腺炎和对照组区别开来，但miR-196a可以区分可切除的和不可切除的胰腺导管腺癌和IV，以及预测胰腺导管腺癌患者的中位生存时间。最近，对胰腺囊肿液中的miR-21进行研究，将其作为潜在的生物标志物，可以区分良性，恶性前和恶性胰腺囊肿肿瘤。胰腺癌的抗原治疗的潜在目标从PanIN到浸润性癌的经典癌症进展模型突显几种癌基因和抑癌基因的遗传改变。在其上也已在胰腺癌鉴定的癌标志优秀的评价恶性肿瘤细胞的特征在于附加的显着特征：维持增殖信号传导，逃避生长抑制剂，激活侵袭和转移配体，从而使复制永生肿瘤，诱导血管生成，增加血清血管内皮生长因子和抵抗细胞死亡。已被探索为新型疗法的目标来实现在胰腺癌患者只有边际生存益处与标准疗法相比。如上文所概述，最近的数据还表明在胰腺癌发生和抗当前疗法的非遗传事件强作用，通过调节ABC药物转运或与细胞死亡途径的干扰。因此，这些调节机制可能代表有趣的和有效的新型的治疗靶点，以克服阻力并改善治疗结果进一步。DNMT的抑制剂是胞苷的核苷类似物，目前氮杂胞苷和地西他滨可用于临床，尽管目前的试验数量非常有限。在临床前研究中，在胰腺癌中有广阔的实验数据。
　　 蛋白质和组蛋白脱乙酰酶抑制剂已被确立为一种靶向血液和实体肿瘤的新方法。目前正在进行多项使用一流分子伏立诺他的I期研究，尤其是与细胞毒剂或放疗联合使用时。其他药物如belinostat，entinostat或panobinostat也处于早期临床开发的各个阶段，无进展生存期或最大耐受剂量为研究终点。如上所述，除了脱乙酰基酶，HAT还可以调节基因转录。在这里，姜黄素已被证明可有效抑制癌细胞中HATp300/CBP的活性。尽管到目前为止它的药代动力学特性还不能令人满意，但是它在II期临床研究中显示出对胰腺癌患者临床疗效的早期迹象。除DNMT，HAT或HDAC外，还鉴定其他表观遗传修饰剂，并且目前正在临床前或临床早期阶段对第一种先导化合物进行广泛研究。但是，尚无胰腺癌的临床数据。尽管miRNA被认为是诊断，预后甚至可能对患者分层的有用工具，但目前尚无基于miRNA的疗法。虽然临床前数据表明，RNA拮抗剂或miRNA替代疗法是有希望的用于胰腺癌模型，临床使用由未解决的药物递送和事实，即一种miRNA也有几个靶mRNA的阻碍，从而有可能过于非特异性。总体而言，由于上述大多数药物目前都处于临床开发的早期阶段，尚无关于表观遗传药物在胰腺癌中疗效的明确数据，但有希望的临床前和早期临床数据值得进一步开发。结论由于胰腺癌患者的预后较差，因此了解导致这种破坏性肿瘤疾病的分子事件对于开发替代性更有效的治疗策略以及确定可靠的诊断标记至关重要。表观遗传机制的最新研究极大地丰富我们对胰腺癌的发生，发展和转移所涉及的调节性状的认识。如本文所述，基于DNA，组蛋白和miRNA的表观遗传事件已被证明在胰腺癌中发挥作用，并可作为未来治疗目标，旨在逆转细胞机制的表观遗传失调。在I-III阶段使用DNMT抑制剂的初步临床试验。