胰腺癌
 
胰腺癌
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胰腺癌知识  

胰腺癌的潜在治疗靶点

  胰腺导管腺癌是一种破坏性疾病,流行病学趋势预测,到2030年,它将成为美国癌症相关死亡率的第二大主要原因。由于PDAC的症状模糊,大多数患者患有晚期疾病,这是无法治愈的。即使是那些可切除的疾病,也有可能在2-3年内复发。这些清醒的统计数据促使人们寻求更有效的治疗方法。令人失望的是,几种新型分子靶向药物未能改善与当前化疗方案相关的适度益处。特别是,已经彻底改变许多实体瘤的治疗方法的激酶抑制剂的使用尚未对晚期PDAC的治疗产生任何重大影响。但大量的基因组研究现已开始揭示PDAC的复杂遗传环境,从而导致发现新的分子畸变,并且新的治疗策略也寄予了希望。PAK4,丝氨酸苏氨酸激酶已被确定为几种肿瘤的潜在靶标,其在PDAC中的突出地位表明它可能提供令人兴奋的治疗机会。这篇综述将讨论新兴数据,突出显示PAK4在PDAC中的突出地位及其在转变患者管理方面的潜在作用。
   与任何其他普通实体恶性肿瘤相比,胰腺癌的晚期疾病生存率最差。即使是接受了广泛手术的早期疾病患者,也有可能在头2年内复发。多年来,核苷类似物化学疗法吉西他滨是晚期疾病患者的首选治疗方法。这提供6个月的总生存期,并伴随了临床症状的改善。几项寻求改善这些结果的大型研究直到两项新的化疗方案试验失败。第一个是FOLFIRNOX,第二次是吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇组合。与单独使用吉西他滨相比,两者均分别使晚期疾病患者的总生存期提高了4.3个月和1.8个月。与其他癌症相比,PDAC的全身治疗效果始终较差,这一事实部分归因于该疾病的相对化学抗性。通常由于药物输送不足和缺乏化疗功效的复杂遗传信号而被指责是厚的基质和肿瘤的微环境。然而,通过几种阴性临床试验,包括EGFR,VEGF,BRAF和MMP抑制剂,无细胞毒性治疗未能改善这些微不足道的结果,与标准治疗相比,与吉西他滨合用时,所有这些均不能显着改善总体生存率。III期试验唯一的积极结果是吉西他滨和抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼联合使用,其益处微乎其微,并且仍然是用于该疾病的唯一非化疗药物。这些令人失望的结果推动对可以指导未来药物开发的新型治疗靶标的搜寻。
   PAK是丝氨酸-苏氨酸激酶家族,在肿瘤发生和癌症进展中均起作用。该名称被鉴定为RhoGTPase的效应子后出现,每个RhoGTPase的大小均为21kDa。有两个不同的组:组1和组2。每个组通过结构和序列同源性以及通过调节进行分类。PAK4是第2组家族中最具特征的成员,最初是在寻找控制CDC42下游丝状伪足形成的细胞骨架调节蛋白后发现的。在其发现之后,数项研究努力试图探究其在经常过度表达的致癌作用中的作用。PAK4可以介导细胞迁移和细胞增殖。也有证据表明,PAK4调节细胞周期并与几种相关的致癌途径相互作用。
   PAK4经常在PDAC中过表达。在13种不同的PDAC细胞系的cDNA微阵列上进行的比较基因组杂交分析显示,在19号染色体的三个区域经常发现拷贝数增加的24个独立扩增子。更深入的分析证实,PAK4经常被扩增,与拷贝数变异增加有关。此外,寡核苷酸微阵列研究分析92种不同的PDAC样品,包括22种细胞系,26例早期疾病患者的手术标本以及先前发表的样品。确定几个预期的遗传扩增和缺失,但在五个患者样品和两个细胞系中于19q13发现局灶扩增,并进行了进一步的免疫组织化学标记,确认PAK4在该区域的“中心”。在这七个样品中,PAK4蛋白表达增加。定量实时聚合酶链反应还确定,即使在没有基因过表达的情况下,PAK4的表达也可以在多个细胞系中增加。这些研究已经证实,PAK4肯定存在于PDAC样品的很大一部分中,并且数量增加表明PAK4过表达。
   PAK4在细胞黏附和迁移中起着作用,这对于转移性疾病的发生和扩散都是必不可少的。在PDAC细胞中,PAK4的耗尽会导致不依赖锚定的生长减少,此外活化的PAK4会导致迁移增加。此外,PAK4耗竭的结果导致细胞形态发生变化,提示肌动蛋白细胞骨架重组,并减少2D迁移和3D入侵。PAK4可以与MAPK和PI3K途径相互作用,这是异常RAS下游的两个经典途径,这是PDAC肿瘤的几乎普遍特征。已显示PAK4与PI3K的p85成分结合,而PAK4的消耗会导致AKT的磷酸化降低,AKT是PI3K信号传导途径中的重要丝氨酸-苏氨酸激酶。此外,PAK4还可导致EAPK活化减少,这是MAPK途径的一部分。这些发现意义重大,因为迄今为止针对PI3K途径和MAPK途径的数项努力均未对PDAC治疗产生临床影响。因此,抑制这些途径的替代策略具有潜在的重要性,靶向PAK可能以单一药物或联合药物的形式提供更有效的方法。有一些小型研究表明,PAK4的表达可以预测肺癌的生存,其中高表达与更晚期的疾病,转移扩散的增加和较差的生存有关。这些发现与乳腺癌和卵巢癌的其他研究结果相呼应。PDAC的数据有限,尽管一项小型回顾性研究出人意料地证明PAK4表达水平较低与较差的存活率和肿瘤特征有关。同样,需要前瞻性证据来确认PAK4是否可以用作PDAC的预后生物标志物。
   治疗PDAC的挑战之一是无法预测哪个患者可能对治疗产生反应。对于有效的个性化治疗,除非“靶标”均质表达,否则通过预测性生物标志物进行的患者选择对于确定哪些患者最有可能从某些疗法中受益至关重要。因此,在开发PAK4抑制剂的同时,还需要进行平行的工作来确定PAK4的表达是否可以用作确定PAK4抑制剂功效的预测工具。此外,PAK4表达的一种潜在作用是指导PI3K抑制剂的使用。由于PAK4的表达与AKT的表达和同时的ERK活性相关,所以具有较高PAK4水平的PDAC肿瘤在这些途径中也可能表现出增强的活性。如果为真,这可能使PAK4成为靶向这些途径的药物的预测生物标志物。在临床试验中缺乏使用酪氨酸激酶抑制剂的预测性生物标志物经常被认为是此类药物失败的原因。在没有预先确定生物标志物分层的大型试验中,真实阳性结果会被稀释,因此无法确定真实应答者。需要更多的证据来观察是否可以通过使用免疫组织化学的组织表达或通过针对拷贝数变异异常的肿瘤基因测序以这种方式利用PAK4的表达。
   PF-3758309是一种具有ATP竞争性的强效吡喃并吡咯抑制剂,可直接与PAK4结合,体外效价为2.7–4.5nM。已经显示,它可以减少包括28个PDAC细胞系在内的一组不同细胞系的细胞增殖和不依赖贴壁的生长,但由于不需要的药代动力学作用,未能通过早期研究。在小分子文库筛选之后,开发PAK4变构调节剂。三种化合物,KPT-9274,KPR-7523和KPT-7189,靶向PAK4。KPT-7189表现出降低的PDAC细胞增殖和抑制球体形成。使用转基因小鼠的临床前研究正在进行中。KPT-9274和KPT-9307都是可抑制PDAC细胞增殖的双NAMPT和PAK4调节剂。最近证明这是通过Bad磷酸化的下调和miRNA的上调来实现的。KPT-9274当前正在早期研究中进行试验。此外,结合PAK4耗竭与传统化疗的研究也令人鼓舞。与瞬时PAK4siRNA组合使用时,三种对吉西他滨有抗性的PDAC品系显示细胞活力降低,表明PAK4抑制作用可与化学疗法结合使用。PAK4特异性药物的抑制作用仍处于开发的早期阶段,但提出了值得追求的有前途的治疗策略。
   处理PDAC仍然是一个巨大的挑战。该疾病的侵略性生物学导致很高的转移倾向,意味着这种高度突变的肿瘤的存活率是所有实体癌中最差的。如果要看到改善,需要紧急研究以开发具有相关生物标记物分层的新疗法。PAK4是一个令人兴奋的靶标,可以用来治疗该疾病。需要进行更多与PAK4表达,肿瘤特征和生存相关的研究。此外,开发抑制PAK4的新型药物的结果令人鼓舞,并且有兴趣地等待临床前数据,也许为该疾病提供了急需的替代疗法。

 
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  由著名肿瘤医学家、首届“国之名医—卓越建树奖”获得者夏廷毅教授担任医学总顾问;著名放射肿瘤物理学家、中国肿瘤放疗事业特殊贡献奖获得者张红志教授担任物理技术总顾问,领率国家一大批肿瘤放疗专家和物理师组建专业团队,聚焦精准放疗,整合多学科资源,通过专家下沉基层开展医疗技术服务,助推肿瘤精准放射医学产、学、研、用全链条一体化发展,全面提高全国各地肿瘤病人精准放疗可及性和综合治疗水平,最大限度满足肿瘤患者就地就近享受高水准、高质量人性化诊疗服务。
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