索托拉西布
索托拉西布
索托拉西布知识
索托拉西布信息
索托拉西布专题
索托拉西布探寻
正规药品文号仿制药 老挝正规医院 通过顺丰快递 合法合规缴纳关税
胰腺癌信息  

乙酰基酶抑制剂和胰腺癌

  全世界每年有超过20万人死于胰腺癌。胰腺癌的发病率在各个地区差异很大,在发达国家中发病率和死亡率最高,这表明生活方式和环境因素的作用。胰腺癌死亡在美国癌症相关死亡中排名第四。胰腺癌的危险因素包括高脂饮食,吸烟,慢性胰腺炎,原发性硬化性胆管炎,遗传性胰腺炎,胰腺癌家族史和糖尿病。年龄似乎是一个重要的危险因素,其发病率随着年龄的增长而增加。由于早期疾病指标少且缺乏筛查测试,胰腺癌难以诊断,而且通常在出现时已发展为癌症。胰腺癌患者的总体5年生存率<5%。大约20%的患者出现局部,可能可治愈的肿瘤。胰腺癌的大多数是腺癌,类似于胰腺导管细胞。这种癌症的转移可以是局部的,最经常累及脾,肾上腺和横结肠或远处。先进胰腺癌的治疗常规化学疗法十多年来,基于吉西他滨的治疗被认为是局部晚期和转移性胰腺癌的一线治疗。
   90年代中期确立吉西他滨优于5-氟尿嘧啶的优先权,当时一项比较吉西他滨单药和5-FU的III期试验显示吉西他滨治疗的晚期胰腺癌患者具有临床获益。放射治疗在局部晚期胰腺癌治疗中的价值尚不清楚。已经进行了许多尝试来提高标准的吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的疗效,但是取得的成功很少。吉西他滨联合多种化疗药物进行数项III期试验。然而,吉西他滨,5-FU的组合,以及伊立替康,奥沙利铂,培美曲塞,依沙替康和顺铂,所有未能显示出在吉西他滨单一治疗的优越性。卡培他滨是一种口服的氟嘧啶,可在肝和肿瘤细胞中代谢为5-FU,导致肿瘤内5-FU浓度高。卡培他滨和吉西他滨联合治疗的III期试验结果似乎矛盾。在最近的一项III期临床试验中,该组合显着改善了客观反应率和无进展生存期,但在晚期胰腺癌患者的总生存期方面未显示出优势。此外,在folfirinox与吉西他滨的II期随机试验中,folfirinox对转移性胰腺癌患者的治疗表明,有效率超过30%。此外,与吉西他滨组的6.8mo相比,folfirinox组的OS中位数为11.1mo,这表明folfirinox是治疗转移性胰腺癌患者的一种选择。靶向疗法还已经研究了针对晚期胰腺癌的靶向疗法。基质金属蛋白酶抑制剂marimastat和talomastat抑制在细胞外基质降解和血管生成中起关键作用的酶。
   在III期临床试验中,与吉西他滨单药治疗相比,马立马司他单一疗法和吉西他滨马瑞他他均不能改善OS。法呢基转移酶的Kras调节器组合替比法尼与吉西他滨并不能提高OS与在III期临床试验的吉西他滨单药治疗相比。厄洛替尼是人表皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼联合吉西他滨在局部晚期或转移性胰腺腺癌患者中进行的多中心,随机,双盲,安慰剂对照的III期临床试验达到其主要终点,该组合方案是第一个在统计学上证明吉西他滨的方案吉西他滨单药治疗具有显着的生存优势,因此该方案被批准用于转移性疾病。西妥昔单抗是一种抗EGFR单克隆抗体,可阻断细胞外EGFR结构域,阻止配体依赖性或独立性激活以及下游信号传导。不幸的是,一项开放标签的,随机的,III期临床试验,最近未能证明在吉西他滨中添加西妥昔单抗可提高临床应答和OS的临床显着优势。贝伐单抗是一种重组的人源化IgG1单克隆抗体,可选择性结合血管内皮生长因子,抑制其与内皮细胞表面上的VEGF受体-1和-2的相互作用。尽管最近报道阴性结果,但许多晚期胰腺癌的II期和III期研究仍在进行中,包括贝伐单抗和西妥昔单抗联合其他药物。
   最后,目前正在研究与胰腺癌细胞存活的关键途径相互作用的多种分子靶向药物。这些药物包括针对聚ADP-核糖聚合酶,组蛋白脱乙酰基酶,Src/Abl激酶和哺乳动物雷帕霉素靶标的药物。鉴于在III期试验中观察到的阳性数据,吉西他滨,厄洛替尼和卡培他滨很可能构成晚期胰腺癌未来治疗策略的基础。组蛋白乙酰转移酶和HDAC染色质的组织对于调节基因表达至关重要。越来越多的证据表明,组蛋白的乙酰化和脱乙酰化在真核细胞的转录调控中起着重要作用。由特定的酶家族催化,组蛋白乙酰转移酶分别和类HDAC。至少有四类具有固有HAT活性的蛋白质,而在哺乳动物细胞中已经描述18种HDAC,它们属于四个不同的类别。
   十一种HDAC是锌依赖性的,根据与酵母HDAC的同源性进行分类:I类包括HDAC1、2、3和8;I类包括HDAC1、2、3和8。IIA类包括HDAC4、5、7和9;IIB类,HDAC6和10;和IV类,HDAC11。III类HDAC,sirtuins1-7,对NAD+有绝对的要求,不是锌依赖性的,并且通常不受抑制锌依赖性脱乙酰基酶的化合物的抑制。除了使组蛋白脱乙酰基化外,还报道HDAC与非组蛋白相互作用,参与许多重要的细胞途径,包括控制基因表达,调节细胞增殖,分化,迁移和死亡。乙酰化和脱乙酰化之间的平衡是可能与癌症发生相关的调节基因表达和HAT或HDAC活性的破坏的重要因素。HDAC抑制剂HDAC抑制剂根据其化学性质分为不同的类别,包括异羟肟酸,例如亚磺酰苯胺异羟肟酸,曲古抑菌素A,LBH589和PXD101;短链脂肪酸,例如丁酸钠,4-苯基丁酸钠和丙戊酸;环四肽,例如特拉莫辛,阿皮肽和去肽肽-也称为FK228或罗米地辛;苯甲酰胺,例如MS-275,CI-994和MGCD0103,以及各种其他化合物和合成抑制剂。
   HDACIs有三种常见的结构特征:将Zn结合部分,相对的封端基团,并且连接两个直链烷基,乙烯基或芳基连接基。HDAC抑制能够促进多种不同的抗癌机制,包括凋亡,细胞分化和细胞周期抑制。HDACI是目前正在临床试验中评估的一类新型抗肿瘤药。尽管这些试剂已在实验室中进行了广泛研究,但直到最近才开始阐明它们的作用机理。几个HDACIs现在处于不同的开发阶段,包括临床试验作为单一疗法以及与其它抗癌药物和放射组合。
   胰腺癌患者经历3级低磷酸盐血症,由于PD,最终在第2周期后被排除在研究之外;2以100mg/m2的剂量,一名患有晚期胰腺癌的患者在第3天出现与发热性中性粒细胞减少症相关的4级高胆红素血症。该患者在治疗和贫血的第8天出现血小板减少症,需要进行血小板和输血。随后在第13天出现房颤发作,然后出现急性肾衰竭。病人终于在第18天死亡。PC:胰腺癌;PD:进行性疾病;PR:部分回应;RPTD:第二阶段的推荐剂量;SD:疾病稳定。异羟肟酸SAHA是一种合成的异羟肟酸,与天然产物TSA苯基,是由选定的链霉菌,吸水链霉菌Y-50或大豆链霉菌的菌株生产的。异羟肟酸对包括Fe3+,Ni2+和Zn2+在内的生物金属具有很高的亲和力。
   SAHA的合成及其诱导鼠类红细胞白血病细胞分化的潜能于1996年首次报道。SAHA和TSA包含一个基于异羟肟酸的金属结合结构域,该结构域可协调HDAC活性位点中的催化性Zn2+,5或6-元碳基连接子模仿ca官能团的赖氨酸,和疏水性基序与HDAC的周边相互作用结合口袋。SAHA:SAHA目前正在接受多项临床试验。一项当前的I期临床试验正在研究SAHA联合黄酮哌啶醇在治疗晚期实体瘤患者中的副作用和最佳剂量。另一项试验正在研究转移性或不可切除的实体瘤或淋巴瘤和肝功能不全患者的SAHA。还正在研究与阿霉素联合治疗实体瘤,以及与硼替佐米,长春瑞滨,吉西他滨和其他药物联合使用。I/II期试验正在研究SAHA的最高耐受剂量,该剂量可与放疗联合用于局部晚期胰腺癌患者,以及联合治疗的功效。目前,另一项I期临床试验正在研究安全性,药代动力学,iv蛋白酶体抑制剂NPI-0052与口服SAHA联合用于非小细胞肺癌,胰腺癌,黑色素瘤或淋巴瘤患者。正在进行局部SAHA联合局部放疗的胰腺癌患者SAHA联合放疗和5-FU输注的I/II期研究。最后,还在非转移性胰腺癌患者中评估SAHA与卡培他滨联合放疗的结合。
   以上研究正在招募参与者,可能患有胰腺癌的患者仍需确定这些治疗的有效性。环肽FK228:Depsipeptide-7-亚乙基-4,21-双-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-四氮杂双环tricos-16-ene-3,6,9,19,22-戊酮,是从紫罗兰杆菌分离的双环肽,并已证明对人肿瘤具有强大的体外细胞毒活性细胞系和体内对抗人类肿瘤异种移植物的功效。进入细胞后,FK228被还原为一种活性化合物,能够优先与HDACI类酶的活性位点中的锌相互作用,但是,由于它确实抑制II类酶,因此它仍通常被归类为广谱抑制剂。它已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。在目前针对晚期实体瘤患者的其他临床试验中,FK228与吉西他滨联用正在研究胰腺癌患者。此I/II期剂量递增试验旨在确定联合用药的最大耐受剂量,并评估毒性和客观疾病反应。此外,另一项II期试验正在研究FK228在患有局部晚期或转移性神经内分泌肿瘤的患者中的有效性。其中胰岛肿瘤。短链脂肪酸丙戊酸:丙戊酸通过影响神经递质GABA的功能,现已成为一种公认的抗癫痫药。VPA能够减轻过氧化物酶体增殖的转录抑制和糖皮质激素受体-PPARe杂种受体的激活,这表明VPA是HDAC的有效抑制剂,这一发现表明它起着作用于HDAC的共同机制。基因调节,例如组蛋白去乙酰化,而不是针对单个转录因子或受体。与该发现一致的是,它表明VPA导致组蛋白H3和H4的N末端尾部的高度乙酰体外和体内,并发现抑制HDAC酶活性以0.5毫摩尔/L的浓度。
   通过调节多种途径,包括细胞周期停滞,凋亡,血管生成,转移,分化和衰老,VPA已在多种体外和体内系统中显示出强大的抗肿瘤作用。关于VPA的抗癌作用的大多数临床前和临床数据已经产生于恶性血液病。一项I期临床试验研究VPA和拓扑异构酶II抑制剂表柔比星在实体瘤中的安全性,毒性和最大耐受剂量。入选四十八例不同恶性肿瘤的患者。一是胰腺癌。胰腺癌患者在周期的第3天在100mg/kgVPA和100mg/m2时出现部分反应,而未出现剂量限制性毒性。所有部分反应的患者组蛋白乙酰化程度至少增加两倍。目前,I期临床试验正在测试VPA与厄洛替尼,5-FU,环磷酰胺,贝伐单抗和氮杂胞苷以及表柔比星等其他药物的组合,以确定在治疗晚期实体瘤患者中的安全性,耐受性和有效性。此外,另一项II期临床试验正在研究VPA与次甲基化因子肼苯哒嗪的组合。I期临床试验正在进行招募,以确定VPA的最大耐受剂量与舒尼替尼,索拉非尼,达沙替尼,厄洛替尼,拉帕替尼或来那度胺联合治疗晚期实体瘤患者,以及评估安全性和治疗反应。4-PB:4-PB是一种已知可逆地抑制I类和II类HDAC的短链脂肪酸。由于HDAC抑制作用不是特异性的,因此被视为第一代HDAC抑制剂。工作浓度相当高,在毫摩尔范围内,其作用是多效的。
   已知4-PB在细胞中发挥多种作用,包括蛋白质异戊二烯化的调节和核甾体PPAR的激活。4-PB在体外发挥有效的抗肿瘤作用,并已显示在多种人类癌细胞系中引起生长抑制和分化。已经进行一项I期剂量递增试验,以评估每天两次静脉内4-PB输注。连续5天连续4天以每天60至360mg/kg的剂量施用4-PB,共20剂。21名具有不同恶性肿瘤的患者参加该试验。剂量限制的毒性是疲劳和头痛,而未见明显的骨髓抑制。3例脑恶性肿瘤患者的平均稳定期为6个月。当前的第一阶段临床试验正在对难治性实体瘤患者进行每日三次口服丁酸苯酯的研究。还正在研究与氮杂胞苷联合使用以确定晚期或转移性实体瘤患者的有效性和最大剂量。
   NaBu对培养的哺乳动物细胞具有多种作用,包括抑制增殖,诱导分化以及诱导或抑制基因表达。丁酸钠可抑制除III类HDAC和II类HDAC6和-10以外的大多数HDAC。丁酸酯响应基因的启动子具有丁酸酯响应元件,而丁酸酯的作用通常是通过Sp1/Sp3结合位点介导的。在一项招募的第一阶段临床试验中,正在对患有各种晚期实体瘤的患者进行丁酸酯前药三丁酸甘油酯的研究。苯甲酰胺MS-275:该合成的苯甲酰胺衍生物氨基甲酰基氨基甲酸酯已显示出抑制HDAC的作用,并且在许多临床前模型中均具有抗肿瘤活性。2005年使用该药物进行的第一项临床试验包括晚期实体瘤或淋巴瘤患者。在高浓度的MS-275中,会明显诱导出活性氧,线粒体损伤,半胱天冬酶激活和细胞凋亡。用MS-275处理敏感的肿瘤细胞系会诱导凝溶胶蛋白,并随着S期的减少和G1中细胞的积累而产生细胞周期分布的变化。在体内MS-275的治疗功效已在多种人类肿瘤异种移植模型中显示。一期研究确定了MS-275与13-顺-视黄酸联合使用时的最大耐受剂量,剂量限制性毒性以及药代动力学或药效学特征。患有晚期实体瘤的患者每周口服一次MS-275,口服13-顺-视黄酸,每次1mg/kg,每天两次,每4周3周。一名患有胰腺癌的患者继续接受治疗6个月,而一名肾细胞癌的患者在肺部表现出部分反应。副作用包括低钠血症,中性粒细胞减少,贫血和疲劳。
   另一项I期研究评估了MS-275在难治性实体瘤和淋巴瘤患者中的毒性和药代动力学特征,采用三种不同的时间表。转移性胰腺癌患者发展为3级低磷血症,因此符合剂量限制性毒性标准,并且由于第2周期后疾病进展而最终退出研究。仅在接受隔周给药方案的患者中观察到客观反应,但是招募的患者人数太少,无法确定这种给药方案是否确实更有效。CI-994:CI-994或N-乙酰基二氢萘林是一种新型的口服化合物,在临床前模型中具有广泛的抗肿瘤活性。作用机制可能涉及抑制组蛋白脱乙酰基作用和细胞周期停滞。CI-994目前正在接受临床试验。尽管已表征该药物诱导的细胞代谢的几种变化,但其抗肿瘤活性的主要分子机制仍是未知的。CI-994在晚期胰腺癌患者中的II期临床试验评估了CI-994的抗肿瘤活性和安全性。CI-994每天口服8mg/m2。入选17例患者,其中15例患有转移性疾病。在可评估反应的患者中,有2位患者发生8周稳定病情。总体而言,进展性疾病的中位时间为6周,中位生存期为10周,一名患者的生存时间为41周。8例患者发生3级血小板减少,而4例患者均没有4级。最常见的非血液学毒性一般为1级或2级,包括疲劳,厌食,恶心,呕吐和淤青。根据这项研究,CI-994具有良好的耐受性,但对晚期胰腺癌患者无客观反应。
   对实体瘤患者进行一项1期研究,以确定CI-994长期服用的最大耐受每日口服剂量。五十三名患者,其中大部分患有大肠,肺和肾恶性肿瘤,其中一名患有胰腺癌,每天接受CI-994治疗,疗程从2周到10周不等。有4例患者记录抗肿瘤作用,其中包括1名经过预处理的非小细胞肺癌患者的持久性部分反应和3例非小细胞肺癌,结肠癌和肾癌患者的稳定疾病。另一项研究调查与卡培他滨联用的CI-994的毒性概况,最大耐受剂量和药代动力学。根据三种不同的用药方案,对54例患者进行治疗,在这些方案中,卡培他滨剂量固定,CI-994剂量递增。在时间表C中,每天接受22mg/m2卡培他滨和3周中的2周接受CI-994治疗22例患者,其中包括4例胰腺癌。在大肠癌患者中,在方案A的4mg/m2剂量水平下实现部分响应。在原发性未知的腺癌,阑尾癌,乳腺癌,结肠直肠癌和间皮瘤中可见疾病稳定。对患有晚期实体瘤的患者进行了口服CI-994联合卡铂和紫杉醇的I期研究。共有30位患者参加5个治疗队列,其中2个患有胰腺癌。五名患者获得了部分缓解,两名患者获得完全缓解。据观察,治疗后外周血淋巴细胞中组蛋白H3乙酰化至少大于1.5倍的患者具有客观的临床反应或疾病稳定。
   一项随机,双盲,安慰剂对照的多中心研究比较与单独使用吉西他滨相比,CI-994加吉西他滨是否改善了OS,疗效持续时间,治疗失败的时间以及生活质量。患者已被诊断为外分泌胰腺的晚期或转移性腺癌,因此不被考虑作为手术对象。总共有174名患者接受CI-9946毫克/米2每d口头上1-21天+吉西他滨1000毫克/米2天1,8和15或安慰剂+吉西他滨1000毫克/米2在每个28天周期的第1、8和15天。在这两种情况下,没有观察到生存时间的差异。估计的中位生存期为194d和214d,根据研究者的评估,客观缓解率分别为12%和14%。另外,疼痛反应没有显着差异。与安慰剂相比,CI-994治疗与3/4级血小板减少,贫血和白细胞减少症病例相关的比例更高,而两种疗法均具有相同的非血液学毒性,例如恶心,呕吐,厌食和腹泻。因此,在这项研究中,与吉西他滨作为单一药物治疗胰腺癌相比,CI-994与吉西他滨联用似乎没有提供任何益处。一项正在进行的II期随机试验比较了吉西他滨联合或不联合CI-994在晚期胰腺癌患者中的有效性。
   MGCD0103是同种型特异性氨基苯基苯甲酰胺,可抑制HDACI类和IV类,几乎没有II类作用。MGCD0103具有良好的耐受性,并显示出良好的药代动力学和药效学特征,证明靶标抑制作用和临床反应。它诱导细胞死亡和自噬,与蛋白酶体抑制剂协同作用并影响非组蛋白靶标,例如微管。在一项I期研究中,每周向患有晚期实体瘤的患者口服3次MGCD0103,以确定安全性,耐受性和药代动力学。招募38例患者并完成99个周期的MGCD0103周期,其中两个周期患有胰腺癌。没有观察到客观的肿瘤反应。五名先前患有进行性大肠癌,肾细胞癌和肺癌的患者在四个或四个以上的周期内病情稳定。此外,MGCD0103发挥剂量依赖性的HDAC抑制活性,并能够诱导外周血白细胞中的组蛋白乙酰化。目前正在对晚期实体瘤患者每周三次口服MGCD0103联合吉西他滨进行研究。在这一I/II期研究中,患有局部晚期或转移性胰腺癌的患者可以参加。最大耐受MGCD0103和患者客观应答的剂量仍有待确定。
   其他HDACILAQ824的I期研究已确定晚期实体瘤患者的安全性,最大耐受剂量和药代动力学。招募了39例患者,并有资格评估毒性,其中3例患有胰腺癌。以100mg/m2的剂量,一名患有晚期胰腺癌的患者在第3天发展为4级高胆红素血症并伴有发热性中性粒细胞减少症。该患者在首次输注房颤和急性肾衰竭后18d最终死亡。所有以12mg/m2的LAQ824治疗的患者大于或等于1表明组蛋白乙酰化增加。没有客观的反应记录在案。肝细胞癌1例,纤维肉瘤和甲状腺乳头状癌2例表现稳定。I期研究正在研究晚期实体瘤或淋巴瘤患者单独使用PXD101和与5-FU联合使用的安全性,药效学,抗肿瘤活性和药代动力学。另一项招募的第一阶段试验正在研究口服PXD101联合卡铂或紫杉醇对晚期实体瘤或淋巴瘤患者的安全性,耐受性和药代动力学。一项招募的第一阶段研究正在评估晚期实体瘤和不同程度肾功能的患者口服LBH589的药代动力学和安全性。另一项II期临床试验将确定胃肠道神经内分泌肿瘤患者的LBH589的肿瘤反应,毒性和耐受性。IA阶段对成人晚期实体瘤患者进行ivLBH589的剂量递增研究正在进行中。我的另一项研究将评估LBH589和紫杉醇/卡铂联合治疗转移性或局部晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。
   最后,LBH589的I期剂量递增试验和吉西他滨在患有实体恶性肿瘤已暂时停止。其他HDACI,例如CHR-3996,CRA-024781,SB939和R306465,正在I期临床试验中,用于治疗晚期实体瘤患者。结论HDACIs的实验结果导致它们在临床试验中的应用,特别是在癌症晚期的预治疗和多发复发患者中。另外,HDACI由于其低毒性而构成一种有前途的癌症治疗方法。在临床试验中测试的首批HDACI已显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用,且患者可以很好地耐受。Vorinostat是FDA批准的首个用于血液系统恶性肿瘤患者临床的HDACI。目前正在对单独的HDACI以及与多种细胞毒性或其他靶向抗癌药联合使用的HDACI进行测试。迄今为止,至少有10种不同的HDACI正在进行II期或III期临床试验,用于治疗血液学和实体瘤。
   尽管在最近几十年中做出努力,但是诸如外科手术,放射线和化学疗法的常规治疗对胰腺癌的病程有轻微的影响。能够逆转这种侵袭性疾病的生物学功能的有效全身治疗方法的开发仍然是至关重要的要求。不幸的是,HDACIs在胰腺癌患者中的临床数据不足。迄今为止,只有少数研究纳入患有这种类型肿瘤的患者。此外,进入HDACI的II/III期临床试验的胰腺癌患者非常有限。尽管人们公认HDACI是最有前途的药物,但仍有更多的研究招募胰腺癌候选药物来确定这些疗法的疗效。

 
  索托拉西布  
  索托拉西布是一种KRAS G12C抑制剂,2021年5月获得美国FDA批准,用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌与胰腺癌患者。成为首个用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。  2021年11月索托拉西布在欧盟获批上市。
  其他相关信息
常见就诊问题
胰腺癌信息
精准放疗
放疗治疗案例
  国内联系方式
电话:13263266612
微信:kamatini
 
 
版权所有 2012-2022 老挝元素制药有限公司 网站部分内容参考网络,用于科普,如有侵权请联络!
关键词:索托拉西布AMG510sotorasib胰腺癌卡马替尼