胰腺癌
 
胰腺癌
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胰腺癌信息  

异体移植模型中胰腺癌的生长

  胰腺癌的预后很差,可能是因为在许多情况下它被诊断为晚期。它是全世界男性和女性死于癌症的第八和第九大主要原因。大约90%的胰腺癌是胰腺导管腺癌。在胰腺癌中,四个基因经常被突变:KRAS,CDKN2A,SMAD4和TP53。KRAS在突变PDAC患者的95%,并且KRAS突变触发器PDAC和驱动器PDAC开发和维护的遗传进展。然而,尽管尝试期长,抗KRAS疗法尚未被证明有效。最近,基于靶向特定蛋白质或途径的治疗策略的临床试验表明,在许多肿瘤类型中均取得重大进展。然而,在胰腺癌中,这些试验被证明是不成功的,并且胰腺癌仍然是一种致死性疾病。癌症的治疗策略包括手术,化学疗法,放射疗法,免疫疗法,靶向疗法等。肽疫苗疗法基于通过与特定的肿瘤相关抗原的肽进行免疫来刺激免疫系统,通常结合免疫刺激剂。自从MAGE-1被鉴定为第一个报道的人类TAA基因以来,已鉴定出其他TAA基因并将其作为治疗性肽疫苗的靶标进行研究。这些TAA可以分为几类。癌症抗原在睾丸生殖细胞中表达,但在成人体细胞组织中不表达,分化抗原对各种细胞类型的谱系或分化阶段以及其他肿瘤抗原具有特异性。许多临床试验和用于癌症免疫肽疫苗研究报告目前正在研究肽的功效充当抗癌疫苗抗原。
   脂质体是用于将药物或遗传物质输送到细胞中的囊泡。阳离子脂质体具有能够有效地与带负电荷的DNA和细胞膜结合的优点。非阳离子脂质通常用作阳离子脂质体的助剂。例如,在阳离子脂质体/DNA复合物内吞后,二油酰基磷脂酰乙醇胺增加DNA的内体逃逸能力。在胰腺癌模型,最近的研究报告使用脂质体复合物的交付的shRNA或抗miRNA的寡核苷酸用于治疗目的。脂质体还用于有效的抗原递送和增强的疫苗开发中的免疫反应。之前确认天然磷酸二酯可诱导先天免疫应答。通过封装在脂质体复合物中增强CpG-DNA的免疫刺激活性,该脂质体复合物由DOPE:半琥珀酸胆固醇组成。将与DOPE:CHEMS共封装的CpG-DNA命名为“Lipoplex”。脂质体复合物包括B细胞表位和脂质复合物的成功地诱导的抗体特异性识别的病毒蛋白质和癌症相关蛋白。
   TM4SF5是一种具有四个跨膜结构域的膜蛋白,最早于1998年被鉴定,据报道TM4SF5在肝细胞癌,结肠癌,软组织肉瘤,胃癌,食道癌和胰腺癌中高表达。TM4SF5表达通过增加与CD151的相互作用而增强了肝细胞的运动性和恶性程度,而TM4SF5表达水平与癌症进展和患者生存不良有关。TM4SF5通过与整合素和致瘤性增生的结合来调节VEGF介导的血管生成。TM4SF5通过p27kip1易位和FAK磷酸化降低RhoA活性,RhoA失活诱导上皮-间质转化和G1/S期进程。TM4SF5诱导的FAK磷酸化促进HCC的免疫逃逸。TM4SF5诱导的生长和运动可以被合成化合物4'--4-羟基查耳酮阻断。在以前的研究中,胰腺癌治疗网报道用TM4SF5肽表位-CpG-DNA-脂质体复合物免疫可有效预防和治疗HCC和结肠癌。还证实靶向TM4SF5的单克隆抗体可抑制HCC和结肠癌的生长和转移。考虑到TM4SF5在胰腺癌组织中也高度表达,TM4SF5肽疫苗可能对胰腺癌具有预防或治疗作用。在这项研究中,建立表达TM4SF5的小鼠胰腺癌细胞,并证实在同种异体移植模型中接种TM4SF5肽-CpG-DNA-脂质体复合物对表达TM4SF5的小鼠胰腺肿瘤的预防作用。
   福尔马林固定,石蜡包埋的AccuMax组织阵列是在哈林大学机构审查委员会批准的情况下从ISUABXIS获得的。如前所述,使用小鼠抗TM4SF5单克隆抗体和HistostainPlus试剂盒通过免疫组织化学分析组织阵列。使用尼康EclipseE-200显微镜检查所有图像。将表达TM4SF5的细胞百分比计算为TM4SF5阳性细胞数除以每种肿瘤类型中的细胞总数。小鼠PDAC细胞系PANC02由KyuLim教授提供。将细胞在37%的5%CO2湿润气氛下,保存在DMEM中,含10%FBS,100U/mL青霉素和100ug/mL链霉素。该细胞系的使用得到了哈林大学机构动物护理和使用委员会的批准。总RNA用TRI试剂隔绝根据制造商的说明。然后将2ug总RNA在含有6ug/mLoligo引物,50UM-MLV反转录酶,2mMdNTP,10mMDTT和40URNaseOUT的第一链合成缓冲液中反转录。重组核糖核酸酶抑制剂。反应在37℃下进行50分钟,并在70℃下加热灭活15分钟。对一微升合成cDNA进行25或30个循环的标准PCR反应,包括在95°C变性40秒,在58°C退火40秒和在72°C延伸40秒。
   使用XhoI和EcoRI位点将cDNA片段克隆到表达载体pLXSN中。GP2-293,一种来自293细胞的细胞系,获自Clontech,用作制备逆转录病毒的包装细胞系。将GP2-293细胞保存在DMEM中,该DMEM中含有10%FBS和5%CO2的溶液37°C的恒温箱。通过Lipofectamine2000将逆转录病毒载体pLXSN或pLXSN-hTM4SF5连同编码假包膜蛋白基因的pVSV-G一起转染到细胞中。12小时后,将培养基更换为补充有10mM丁酸钠的新鲜培养基。48小时后,取培养基的上清液,并通过孔径为0.45um的过滤器过滤。使用Centricon离心过滤器浓缩逆转录病毒上清液,并在-80°C下保存。将病毒上清液与8ug/mL的聚乙烯一起应用于PANC02细胞。24小时后,以1mg/mL的浓度添加G418.
   将收获的细胞在裂解缓冲液。蛋白质通过SDS-PAGE分离并电转移到聚偏二氟乙烯膜上。用PBS-Tween-20,以及0.05%Tween-20,并用适当的一抗进行探测。单克隆抗GAPDH抗体购自SantaCruzBiotechnologyInc。抗E-钙粘蛋白和抗波形蛋白多克隆抗体购自CellSignalingTechnology。免疫反应蛋白通过辣根过氧化物酶偶联的抗兔或anti-mouse二抗和增强的抗体可见化学发光溶液。将全细胞裂解物在裂解缓冲液中裂解。后将人源化抗hTM4SF5单克隆抗体,hEC2-C-2,偶联到蛋白A琼脂糖珠,全细胞裂解物与所述缀合的抗体-琼脂糖珠免疫沉淀的。用PBS洗涤免疫沉淀的蛋白质,并使用小鼠抗hTM4SF5单克隆抗体为标准蛋白质印迹分析处理,这是胰腺癌治疗网先前报道和抗Myc抗体,可识别重组hTM4SF5中的Myc标签。
   在4孔板中的玻璃盖玻片上培养细胞。将细胞用4%多聚甲醛固定,用0.1%TritonX-100透化,并用人源化抗hTM4SF5单克隆抗体染色1小时。用PBS充分洗涤后,将样品与偶联有AlexaFluor488的山羊抗人IgG孵育1小时。用Hoechst33258对细胞核染色,并用LSM710扫描安装的样品。细胞增殖ELISA,BrdU比色试剂盒,根据制造商的说明书用于测量细胞增殖。细胞用正常IgG或人源化抗hTM4SF5单克隆抗体处理3天。将BrdU溶液加入到每个孔中,然后,将板在37℃下孵育4小时。细胞固定后,在室温下将与过氧化物酶缀合的抗BrdU抗体加入每个孔中90分钟。用底物溶液进行比色测定,并使用酶标仪在370nm处的吸光度与492nm的参考波长进行测量。
   通过用碘化丙啶染色细胞DNA来确定细胞周期状态。细胞用正常IgG或人源化抗hTM4SF5单克隆抗体处理3天。为了进行循环检测,将细胞在70%乙醇中固定过夜后,用PI/RNase溶液处理30分钟。使用FACSCalibur通过流式细胞术检测荧光信号,并使用FCSExpress程序分析细胞周期状态。将细胞置于6孔板中,在含有血清的培养基中培养过夜以使其汇合,并用移液管尖端将单层伤口。在指定的时间段内,将正常IgG或人源化抗hTM4SF5单克隆抗体添加到培养基中。将细胞用4%多聚甲醛固定20分钟,并用0.01%结晶紫染色20分钟。细胞的伤口愈合活性通过下式计算;细胞迁移到伤口中的百分比=[/0天时的伤口面积×100]。在显微镜下在每个实验处理的三个孔中和每个孔中的三个伤口中测量迁移面积与伤口面积的百分比。
   根据制造商的说明,使用RhoA下拉激活测定生物化学试剂盒检测RhoA的活性形式。用正常IgG或抗hTM4SF5单克隆抗体处理细胞6小时。裂解细胞后,将细胞裂解物与Rhotekin的RhoA结合结构域缀合的珠子在4℃温育1小时。用PBS-T彻底洗涤后,使用RhoA特异性抗体对样品进行标准Westernblot分析。这些测定使用孔隙率为8um的Transwell室。为了进行迁移测定,将transwell室膜的下侧涂上明胶。对于侵袭测定,使用Matrigel侵袭室。将细胞悬浮于含有正常IgG或人源化抗hTM4SF5单克隆抗体的无血清培养基中,并置于Transwell腔室的顶部。将含有10%FBS的DMEM放在下室中。温育48小时后,将侵入滤膜下表面的细胞固定,用结晶紫染色,并在显微镜下计数。如前所述,CampG-DNA由SamchullyPharm提供。人的TM4SF5的B细胞表位的肽被选择,和所述肽的环状形式通过Peptron合成如先前所描述。DOPE和CHEMS脂质体是从Sigma-AldrichCo.获得的。脂质体复合物由肽和CpG-DNA与DOPE:CHEMS共封装而成,如先前报道。简而言之,将DOPE和CHEMS以1:1的摩尔比混合在10%的乙醇中,用氮气蒸发以产生无溶剂的脂质膜,然后重悬于包含等体积的水溶性MB-ODN4531的混合物中和肽,然后在室温下剧烈搅拌30分钟。将pH值调整为7.0后,用超声仪将与DOPE:CHEMS[Lipoplex]复合物共包封的肽和CpG-DNA轻声处理30秒。用0.22um的过滤器过滤复合物,并用液氮冻融3次。
   从NaraBiotech,Inc.获得了四周大的雌性C57BL/6小鼠。将小鼠维持在无特定病原体的条件下。动物实验的所有程序均根据韩国国家兽医研究与检疫局《实验动物的护理和使用指南》进行,并得到哈林大学机构动物护理和使用委员会的批准。使用RC2啮齿动物电路控制器在异氟烷吸入下麻醉小鼠,并尽一切努力使痛苦最小化。让它们适应1周后,小鼠的复合物20–21g。第三次免疫后第10天,将小鼠的右背侧皮下注射PBS或1×10皮下注射6个PANC02-hTM4SF5细胞。每7天测量一次肿瘤的体重和大小。肿瘤体积评价为长×宽2/2。第一次免疫后100天将小鼠处死,并通过手术切除肿瘤并称重。当小鼠失去其成年体重的20%,肿瘤大小达到2,000mm3时,通过吸入CO2使小鼠安乐死,观察到有虚弱,疼痛或不适感,例如驼背的姿势,粗糙的迹象。被毛,减少食物消耗,消瘦,不活动,移动困难,呼吸系统问题和实体瘤生长。的CO2,用100%CO进行吸入2每分钟的容积为腔室容积的10%–30%。
   最终注射后10天,在异氟烷吸入麻醉下,使用RC2-啮齿动物回路控制器在眼眶后出血获得小鼠血清。将96孔免疫板包被5ug/mL环状肽hTM4SF5EC2-C,然后用含1%BSA的PBST封闭。如前所述测量总IgG水平。简而言之,将血清用PBST稀释至1:50,并添加至每个板的孔中。为了测量总IgG的滴度,将血清添加到每块板的顶行,然后将PBST中的1:3连续稀释液放入随后的行中。将板在室温温育2小时,并用PBST洗涤。然后,将HRP缀合的山羊抗小鼠IgG加入孔中并温育1小时。用四甲基联苯胺底物溶液开发了比色法,胰腺癌治疗网使用SpectraMax250酶标仪测量了405nm处的吸光度。结果显示为至少三个独立实验的平均值±平均值标准误差。使用Student'st检验评估两个样本之间差异的统计学显着性。P<0.05被认为具有统计学意义。
   为了确认TM4SF5在胰腺癌中的表达,通过免疫组织化学分析人类胰腺癌组织。对33个胰腺癌标本的分析表明,36.4%的胰腺癌组织样品中TM4SF5表达大于11%的肿瘤细胞染色。因此,决定使用小鼠同种异体移植模型调查针对TM4SF5的疫苗接种的效果。小鼠PDAC细胞系PANC02经常用于在小鼠同种异体移植模型中形成肿瘤。首先检查了PANC02细胞中TM4SF5的表达,但是在PANC02细胞中未检测到TM4SF5的表达。因此然后建立了稳定表达TM4SF5的小鼠PDAC细胞系。将人TM4SF5基因克隆到逆转录病毒载体pLXSN中,并使用包装协议与pVSV-G在GP2-293细胞中制备逆转录病毒颗粒。然后,通过转导建立带有pLXSN载体的对照PANC02细胞和表达TM4SF5的PANC02细胞。通过RT-PCR在PANC02-hTM4SF5细胞中检测到了mRNA水平上的TM4SF5表达;然而在PANC02模拟细胞中没有检测到TM4SF5的表达。还通过免疫沉淀和随后的蛋白质印迹证实蛋白质水平上TM4SF5的表达。在PANC02-hTM4SF5细胞中检测到TM4SF5蛋白,而在PANC02-mock细胞中未检测到。使用共聚焦显微镜,在PANC02-hTM4SF5细胞中检测到TM4SF5蛋白,而在PANC02-mock细胞中几乎检测不到TM4SF5蛋白。
   包括TM4SF5在内的四跨膜超家族通过介导整联蛋白信号传导的激活和调节其他癌症的免疫应答来促进肿瘤生长和转移。为了分析在胰腺癌模型TM4SF5表达的细胞的后果,检查PANC02-模拟和PANC02-hTM4SF5细胞的生长和活力。首先,使用BrdU掺入法测量细胞增殖的变化。TM4SF5的表达增加细胞增殖。此外,与PANC02模拟细胞相比,PANC02-hTM4SF5细胞的G1期减少而S期增加。RhoA活性通过控制细胞周期蛋白基因表达来负调节细胞周期进程,而TM4SF5通过抑制HCC中的RhoA活性来促进G1/S期进程。hTM4SF5在PANC02细胞中的表达降低活性RhoA的水平。接下来,使用伤口愈合试验研究TM4SF5对细胞迁移的影响,发现与PANC02-mock细胞相比,PANC02-hTM4SF5细胞向伤口区域的迁移增加了。波形蛋白是间充质标志物之一,它通过细胞骨架的组织和上皮连接蛋白E-钙黏着蛋白的丢失而介导肿瘤发生和EMT。E-cadherin的表达水平在EMT过程中随着肿瘤进展而降低,并与肿瘤恶性程度呈负相关。因为TM4SF5表达增加了细胞运动性,所以进一步检查了波形蛋白和E-钙黏着蛋白的表达水平。与PANC02-模拟细胞相比,PANC02-hTM4SF5细胞中波形蛋白和E-钙粘着蛋白的表达水平分别升高和降低。因此,胰腺癌治疗网证实TM4SF5表达诱导小鼠PDAC细胞中的细胞生长和增强的间充质特性。
   为了评估针对TM4SF5的疫苗在肿瘤生长方面的预防效力,用hTM4SF5EC2-C肽与Lipoplex组合免疫C57BL/6小鼠,然后将PANC02-hTM4SF5细胞植入小鼠。先前已证明,由环状肽hTM4SF5EC2-C组成的分子式,对应于人TM4SF5胞外域2中的131-157位氨基酸,以及Lipoplex,可成功诱导小鼠中针对细胞膜TM4SF5的免疫反应。第三次疫苗接种后,使用涂有环肽hTM4SF5EC2-C的ELISA板检查小鼠血清中TM4SF5特异性IgG的滴度,并确认免疫的小鼠血清中含有大量抗hTM4SF5抗体。相反,注射PBS的对照小鼠没有产生TM4SF5反应性抗体。植入C57BL6小鼠的PANC02-hTM4SF5细胞持续生长并形成肿瘤块,而用Lipoplex接种TM4SF5环肽则显着抑制肿瘤的发展;肿瘤体积;和肿瘤重量。接种疫苗不太可能引起明显的副作用,因为与对照组相比,实验期间被免疫小鼠的体重没有差异。另一方面,当将PANC02细胞植入C57BL/6小鼠时,单独接种Lipoplex或TM4SF5环状肽与Lipoplex的复合物不会降低肿瘤的体积和重量。因此得出结论,TM4SF5环状肽和Lipoplex复合物在体内诱导了保护性免疫应答并抑制了表达TM4SF5的肿瘤的生长。
   因为胰腺癌治疗网证实TM4SF5肽疫苗接种可诱导TM4SF5特异性抗体产生并抑制体内表达TM4SF5的胰腺肿瘤的生长,所以检查抗hTM4SF5抗体对对照和TM4SF5表达生长的影响胰腺癌细胞体外。在这里使用以环肽hTM4SF5EC2-C作为抗原建立的人源化抗hTM4SF5单克隆抗体。当胰腺癌治疗网使用BrdU掺入法测量PANC02-mock和PANC02-hTM4SF5细胞的增殖率时,与对照PANC02-mock相比,人源化抗hTM4SF5单克隆抗体显着降低PANC02-hTM4SF5细胞的增殖活性细胞呈剂量依赖性。当用人源化抗hTM4SF5单克隆抗体处理后检查细胞周期状态时,PANC02-hTM4SF5细胞中G1期的细胞数量增加而S期数量略有减少。另外,PANC02-hTM4SF5细胞中的人源化抗hTM4SF5单克隆抗体增加活性RhoA的水平。在PANC02模拟细胞中,人源化抗hTM4SF5单克隆抗体未改变细胞周期状态和RhoA活性治疗调制EMT分子,在这里证实PANC02-hTM4SF5细胞的降低的细胞运动性通过用的人源化抗-hTM4SF5单克隆抗体,检查了抗体处理后波形蛋白和E-钙粘着蛋白的表达水平。与正常IgG处理相比,在人源化抗hTM4SF5单克隆抗体处理后第3天和第5天,在PANC02-hTM4SF5细胞中,波形蛋白的表达水平降低,而E-钙粘蛋白的表达水平升高。相反,当在PANC02模拟细胞中处理正常IgG或人源化抗hTM4SF5单克隆抗体时,培养过程中波形蛋白和E-钙粘着蛋白的表达水平相似。这些发现表明,靶向TM4SF5的抗体可以在表达TM4SF5的胰腺癌细胞的肿瘤进展过程中降低EMT。
   已经报道TM4SF5的高表达在包括胰腺癌在内的几种癌症中。因此,TM4SF5作为针对这些癌症的抗癌策略的目标已引起广泛关注。以前,胰腺癌治疗网发现在小鼠HCC和结肠癌模型中,以TM4SF5肽-CpG-DNA-脂质体复合物进行免疫对肿瘤的生长具有预防和治疗作用。在这项研究中发现,在肽疫苗靶向TM4SF5可诱导产生抗hTM4SF5抗体和抑制TM4SF5-表达在小鼠同种异体移植物模型中的胰腺癌的生长。几乎所有的胰腺癌都是PDAC。当胰腺癌治疗网检查从癌症患者制备的胰腺组织中TM4SF5的表达时,TM4SF5在36%的样品中表达。即使百分比相对较低,但58%的阳性样品在50%或更多的肿瘤细胞中确实有TM4SF5表达。因此,为了研究TM4SF5是否可能成为胰腺癌抗癌策略的潜在靶标,寻找了表达TM4SF5的小鼠PDAC细胞系作为模型。但找不到市售或私有的产品。因此,使用逆转录病毒系统建立了表达TM4SF5的小鼠PDAC细胞和对照细胞。与对照组细胞相比,PANC02-hTM4SF5细胞在生长,迁移和间充质标志物表达方面显示出更高的癌性,支持TM4SF5可以作为致癌因子。另一方面,与正常IgG相比,抗hTM4SF5抗体显着降低PANC02-hTM4SF5细胞的增殖活性。PANC02-hTM4SF5中的抗hTM4SF5抗体也改变迁移和EMT标记的表达。因此,认为抑制TM4SF5可能是治疗表达TM4SF5的胰腺癌的策略。
   通常,由于构象结构,与线性肽相比,环状肽具有较高的生物学活性。环肽的刚性降低熵,因此使得增加的结合或受体的选择性。另外,环状结构具有抗外肽酶水解的能力。已经研究环肽作为抗肿瘤药的用途。整合素识别序列Arg-Gly-Asp抑制肿瘤细胞的生长和转移,具有RGD序列的环肽比具有RGD序列的线性肽更有效。还研究环状RGD肽在药物输送系统中的使用。与通过线性肽免疫产生的抗体相比,通过环肽免疫产生的抗体与重组完整蛋白的结合更牢固。在这里发现用环肽表位与CpG-DNA-脂质体复合物联合免疫可成功诱导小鼠产生抗hTM4SF5抗体。此外,在接种疫苗的小鼠中肿瘤的生长被抑制。因此,证实靶向TM4SF5的肽疫苗在同种异体移植模型中对表达TM4SF5的胰腺肿瘤具有预防作用。考虑到通过用人源化抗-hTM4SF5单克隆抗体进行体外治疗抑制PANC02-hTM4SF5的癌性,因此通过疫苗接种产生的抗体明显促进了针对TM4SF5的肽疫苗的体内抑制作用。鉴于CpG-DNA的佐剂作用可诱导各种免疫刺激作用,
   为了治疗胰腺癌,研究人员尝试各种治疗策略。自1997年以来,吉西他滨的治疗已被推荐作为晚期胰腺癌患者的一线治疗药物。但是,吉西他滨治疗与未治疗相比仅能稍微改善生存率。吉西他滨治疗的患者的总生存期约为6个月。胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性比其他抗癌药物高。但是,大多数患者在吉西他滨治疗后数周内即可产生耐药性。为了提高吉西他滨单药治疗的生存率,已尝试与其他细胞毒性药物联合治疗。然而,改善非常微弱且有限。因此,许多研究人员已经研究包括靶向治疗在内的更好的治疗策略。由于EGFR在40%-60胰腺癌,拉帕替尼中,EGFR和HER-2抑制剂的%过表达时,与卡培他滨,将其转化为5-氟尿嘧啶的组合,在临床试验中测试用于治疗胰腺癌。还尝试了吉西他滨与抗EGFR单克隆抗体尼莫妥珠单抗的组合。为了靶向血管生成途径,在胰腺癌患者中将aflibercept或sorafenib与吉西他滨联合使用。但与吉西他滨单药治疗相比,这些联合试验并未显着改善治疗效果。PI3K/Akt信号是在细胞生长,存活,以及各种肿瘤,如PDAC细胞凋亡重要的。在大约45%的PDAC患者中激活Akt,并且激活的Akt的水平与手术后的存活率有关。烷基磷脂过磷酸酶与吉西他滨组合在表达高水平活化Akt的胰腺癌细胞中显示出协同作用。尽管有这些努力,并没有出现显著的临床结果尚未在胰腺癌中,它仍然是实体肿瘤中最致命的。因此,认为胰腺癌治疗网试验对验证靶向和抑制TM4SF5的作用具有重要意义。
   结果表明靶向TM4SF5可能是预防或治疗胰腺癌的新策略,所以进一步研究人源化抗hTM4SF5单克隆抗体与其他抗癌剂的作用可能会提供更多有用的信息。这项研究表明,靶向TM4SF5可能是预防或治疗胰腺癌的新策略。靶向TM4SF5的疫苗诱导了小鼠模型中抗TM4SF5抗体的产生并抑制了表达TM4SF5的胰腺癌的生长。通过在体外表达TM4SF5的小鼠胰腺癌细胞中用抗hTM4SF5单克隆抗体处理,可以降低细胞的生长和运动。但是,将来必须研究增强TM4SF5靶向治疗效果的策略。

 
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