胰腺癌是美国癌症死亡的第四大诱因，1999年估计累积发病率将近29,000例。在诊断时，尽管有96％的患者可以治愈，该疾病的诊断和治疗的最新进展。据估计，遗传因素至少占胰腺癌的10％，某些人一生中胰腺癌的风险可能接近50％。已发现许多遗传性胰腺癌综合征与其他器官的癌症相关，包括乳腺癌，结肠[家族性腺瘤性息肉病，遗传性非息肉性结肠直肠癌综合征和Peutz-Jeghers综合征。和黑色素瘤家族性非典型多发性黑色素瘤综合征。在大多数这些综合征中都定义了遗传突变。许多其他家族只患有胰腺癌，而其他器官中没有相关的癌症。这些家族可能代表具有一个以上基因导致癌症发展的异质性群体。目前针对高危人群的筛查策略为胰腺癌及其前体病变的早期发现提供了最佳潜力。本文回顾遗传性胰腺癌，并着重介绍在识别和监测高危人群中的最新进展。
　　 在过去的20年中，已经描述许多使家庭容易患胰腺癌的综合症。这些综合征中的几种可导致胰腺癌或其他恶性肿瘤。这些综合征包括FAMMM综合征，与BRCA1和2个突变相关的遗传性乳腺癌，HNPCC综合征，FAP和Peutz-Jeghers综合征。除癌症综合症外，胰腺的遗传性炎性疾病也已显示易患胰腺癌。遗传性胰腺炎是一种常染色体显性遗传疾病，与阳离子胰蛋白酶原基因PRSS1的突变有关，与普通人群相比，其导致胰腺癌的风险增加50倍。同样，囊性纤维化患者罹患胰腺癌的风险也增加。与胰腺癌有关的其他综合症也可能存在，导致胰腺癌的其他基因将很快被发现。
　　 尽管这些综合征为疾病的发病机理提供有趣的见解，但大多数家族性胰腺癌病例并不是由已知的临床综合征引起的。在许多家庭中，遗传合成drome似乎仅限于胰腺癌。这些家族以常染色体显性方式遗传胰腺癌，可能代表一个异质性群体，其癌症是由多个单独的基因或修饰基因引起的。一些家族性胰腺癌家族具有相关的胰腺内分泌或外分泌功能障碍的临床特征，而其他家族则没有。一些亲戚在较晚的年龄患上癌症，而另一些亲戚在较早的年龄上患癌症。有些亲属显示出男性倾向或低外貌，而另一些则没有。鉴定有家族性胰腺癌风险的个体的正式标准尚未确定。但是，有可能将风险增加的个体识别为：有家族性易患癌症综合症的个体，或有一个或多个家庭成员而仅受胰腺癌影响而没有胰腺癌的个体。明确的综合症。目前尚不可能对每个有密切或较远的胰腺癌家族史的人进行筛查或监测，但可能有可能识别出风险最大的人。可以根据来自受胰腺癌影响的亲属的数据以及其他遗传性癌症综合征的经验来制定初步指南。
　　 受BRCA2突变，FAMMM综合征，遗传性胰腺炎，HNPCC综合征，FAP综合征或Peutz-Jeghers综合征影响的家庭成员罹患胰腺癌的风险增加，可以考虑作为潜在的筛查对象。除了BRCA2突变外，这些综合征中有许多非常罕见，它们对胰腺癌总发生率的贡献似乎有限。但在单个家庭中，胰腺癌的相对风险和绝对风险可能很大。在受FAMMM综合征影响的家庭中，相对风险的估计表明胰腺癌的风险增加10到20倍。在遗传性胰腺炎患者中，胰腺炎最初发作几十年后，罹患胰腺癌的风险增加53倍，并且据估计，这些人中有30％在70岁时会发展为胰腺癌。在一项FAP研究中，胰腺癌的相对风险估计为4.5，而在一项小规模的PeutzJeghers综合征研究中，胰腺癌的发生率似乎也有所增加。综上所述，BRCA2突变在一些人群中相对普遍，这一现象得到观察的证明，即患有胰腺癌的单个家庭成员的亲属自身携带BRCA2突变的风险为5-10％。但是，该突变对于胰腺癌的渗透率似乎较低，据估计有95％的携带者未发展为胰腺癌。总体而言，易患这些癌症综合症的家庭成员罹患胰腺癌的风险增加，并且该风险似乎因综合症而异。针对受这些综合征影响的家庭的胰腺癌筛查策略需要权衡与该特定综合征相关的增加的风险与筛查相关的不便，费用和潜在发病率。
　　 家族史是胰腺癌的重要危险因素，因此，大多数家族性胰腺癌很可能是非综合征。一些病例对照研究支持普通人群中胰腺癌的家族聚集，并且胰腺癌的家族史似乎至少使个人罹患胰腺癌的风险增加一倍。胰腺癌患者一级亲属的风险最高，尽管二级亲属的风险也较高。受影响家庭成员的数量似乎也影响胰腺癌的风险。一项对341个入选美国家庭胰腺胰腺肿瘤登记系统的家庭的研究表明，当两个或多个家庭成员受到影响时，二级亲属中胰腺癌的发生率要高于单个受影响家庭成员。最后，受感染家庭成员的癌症发病年龄可能是家族性胰腺癌患者的危险因素，尽管这需要确认。但是，家族史是胰腺癌的重要危险因素，家族成员多于一个的人或一级亲属受到影响的人的风险最高。鉴于家族性胰腺癌综合征的异质性，正式的标准可能难以发展。基于以上证据，一些专家主张对受胰腺癌影响的两个或以上成员进行筛查。面对不确定哪些个人面临最大风险的情况，这是一种简单而保守的方法。但是，鉴于目前可用的筛查测试的成本和相对侵入性，更完善的标准可能会有用。
　　 华盛顿大学胰腺癌监测计划的数据表明，某些人可能处于胰腺癌的最大风险中，应被视为监测的候选人。监视标准基于受影响家庭成员的数量以及受影响家庭成员的发病年龄。具有两个或多个胰腺癌成员的亲属中的一级亲属以及具有单个家庭成员且在年轻时罹患癌症的家庭中的一级亲属均被视为筛查对象。包括具有两个或两个以上受影响家庭成员的二级亲属，其中一个在年轻时就患了癌症，这可能对那些外表不完整的亲戚很重要。我们已经诊断出一个满足这一标准的胰腺发育不良。怀疑许多人口和环境因素会增加胰腺癌的风险。与白人相比，非洲裔美国人的胰腺癌风险似乎增加了，并且男性似乎也比女性高。尽管咖啡似乎并不是大多数研究中的危险因素，但包括咖啡在内的饮食因素的作用仍不清楚。间接的流行病学证据表明，饮酒与胰腺癌之间的关系充其量只有中等水平。糖尿病和胰腺癌无疑是相关的，尽管很难确定病因的方向，而且一些专家并不认为糖尿病是胰腺癌的独立危险因素。吸烟是胰腺癌最常被证实的环境危险因素，导致散发性胰腺癌的发病率增加两倍。
　　 这些环境风险因素与遗传易感性之间的相互作用已开始被理解。在一项关于遗传性胰腺炎患者的研究中，发现吸烟使胰腺癌的风险比已经升高的风险高2.4倍。初步结果来自对25个家族性胰腺癌的研究表明，吸烟使胰腺癌的风险增加至少3倍。随着对胰腺癌遗传及其与环境因素相互作用的了解的增加，可能有可能制定出更具体的标准来对家族性胰腺癌家族成员进行风险分层。胰腺腺癌被认为是由胰腺发育不良引起的，也称为胰腺导管内瘤变。分为3个等级：PanINI是上皮内导管增生，PanINII是低度发育异常，PanINIII是高等级发育异常或原位癌。组织病理学研究表明，在有癌的胰腺中，PanINI和II比没有癌的胰腺中更常见。除了胰腺发育不良和癌症之间的组织学联系外，有证据表明发育不良可以发展为癌症。在部分胰腺切除术标本中，发现三名患者患有多灶性异型增生。所有患者在10年内都会在剩余的胰腺组织中发展为胰腺癌。此外，已发现胰腺发育不良标本在胰腺腺癌中具有许多相同的遗传改变，包括K-ras癌基因的激活和抑癌基因的失活，包括p16和p53。综上所述，这些发现支持胰腺发育不良作为胰腺癌前体的作用。尽管该病灶的自然病史很难研究，而且在很大程度上尚不清楚，但可能在不典型增生和发展为浸润性癌之间经历十年或更长时间。
　　 筛查和监视的目的是在发展为浸润性疾病之前识别出患有胰腺发育不良或极早期胰腺癌的患者。在胰腺癌和不典型增生的早期诊断中，已经尝试了多种方法作为筛查试验，这些策略先前已有详细描述。这些包括放射线学研究，内窥镜检查程序和内窥镜超声检查以及各种肿瘤标志物的测量。CT扫描广泛用于胰腺癌的诊断和分期，但对于检测胰腺发育异常或监视未发现或怀疑有恶性肿瘤的患者而言，它似乎是无效的工具。磁共振胰腺成像能够提供胰管和实质的高分辨率图像，但尚未系统研究其在胰腺癌的早期诊断中的用途。
　　 我们筛查和监测家族性胰腺癌的最初策略包括使用EUS，ERCP，螺旋CT以及确定血清CA19-9和癌胚抗原；前两个测试很有用，而后两个测试则没有用。EUS是选择的初始测试，可用于检测与胰腺发育不良相关的变化。这些包括实质异质性，回声灶的存在和低回声结节的存在。我们用EUS作为筛查的一线测试，因为它是相对无创的，因此到目前为止，它已识别出每位ERCP异常的患者。重要的是要注意，EUS的异常情况可能非常细微，并且图像需要由经验丰富的超声内窥镜检查人员进行解释。尽管如此，这些发现提示在适当的临床环境中存在发育异常，并且已被ERCP用作进一步评估的指征。ERCP的一些发现与胰腺发育不良有关，包括不规则或直肠导管的存在和接种的现象。这些发现通常是微妙的，我们知道至少有一个病例在后来发展为胰腺癌的患者中未被发现。总结与胰腺发育不良相关的EUS和ERCP结果。如果EUS和ERCP检测均异常，则建议健康状况良好的家族性胰腺癌患者进行全胰腺切除术[36]。重要的是要注意，与胰腺发育不良有关的ERCP和EUS发现也可与慢性胰腺炎相关，因此，对于患有慢性胰腺炎的患者，应谨慎解释。
　　 几种分子标记物也与胰腺癌有关。已经提出对CEA或CA19-9的血液检查可用于筛查，但这些检查在检测胰腺发育不良中缺乏敏感性和特异性。在胰腺癌的早期诊断中已经研究了血液和胰腺液中可检测到的许多基因突变。K-ras是一种参与信号转导的G蛋白，该基因的突变导致该蛋白的组成型激活。似乎K-ras突变发生在胰腺发育不良的早期，对这些突变进行分析似乎是检测胰腺癌和发育异常的合理选择。不幸的是，在胰腺炎患者甚至没有已知胰腺疾病或危险因素的患者的胰液中也可以检测到突变。因此，Kras突变分析缺乏足够的临床应用特异性。端粒酶活性的定量也被认为是胰腺癌早期检测的有用工具，但这些发现需要前瞻性验证。许多其他分子标记物在胰腺癌的早期检测中具有潜在用途，包括对p53，SMAD4和INK4p16的突变分析。这些标记都没有似乎有足够的诊断准确性可以单独使用，尽管有待进一步研究以确定它们组合使用时是否有用。最终，发现新的分子标记可能对胰腺癌和发育异常的早期诊断最有希望。但是，在目前情况下，不保证将其用于临床目的。
　　 在诊断时，大多数胰腺癌患者患有局部晚期或转移性疾病，不适合手术切除。因此，筛查和监测的目的是在癌变和侵袭之前检测出胰腺发育不良的患者。经验表明这些特定患者的全胰腺切除术可预防胰腺癌。目前可以使用定义在此可治疗阶段可能患有胰腺发育不良的患者的方法，但是应由在胰腺成像，手术和处理方面具有专业知识的医师团队执行。理想情况下，应在工作人员具有家族性胰腺癌血统经验的转诊中心进行筛查和监视。当前的监视策略涉及在满足所列高风险标准的患者中使用EUS和ERCP。评估应从仔细的病史和体格检查开始。有关个人风险的重要信息可以通过获取详细的家族史来获得，其中包括受影响家庭成员的数量及其年龄以及受影响个体经历的症状的类型和持续时间。病史还应尝试引起任何令人担忧的症状，例如无法解释的腹部或背部疼痛，腹泻或脂肪泻，体重减轻或糖尿病。大多数患者将无症状，并且需要进行不公开的身体检查。对于无症状患者进行EUS并为那些在EUS上有异常的无症状患者保留ERCP。在有症状的患者中，均需进行EUS和ERCP。面对ERCP的异常发现，我们通常使用CT扫描进行进一步评估，并在术前检查中获取血清用于CA19-9和CEA的测定。在建议进行胰腺切除术之前，每位患者均应考虑所有这些检查的结果。对于不适合手术的患者，不应进行监护。因此，在进行任何测试之前，应与患者仔细讨论筛查和监测的潜在后果。
　　 开始监测的年龄尚不清楚，但是可以从有关家族性结肠癌综合症的建议中得出保守估计。目前建议高危人群应在受影响的最年轻家庭成员年龄开始10年之前或50岁之前开始筛查，以较早者为准。对于初次筛查结果正常的患者，我们建议重复监测。最初以6到12个月为间隔进行重复EUS，而最近的观察结果表明，以12个月为间隔可能就足够了。我们追踪一名在1年内从正常EUS演变为异常EUS和ERCP的患者。切除的胰腺的组织学评估显示PanINII和III。如果发现异常，只要患者仍然可以接受全胰切除术，则应继续进行年度监测。
　　 根据病史以及在EUS和ERCP上异常发现而怀疑患有胰腺发育不良的患者，需行全胰切除术治疗。不建议进行部分胰腺切除术，因为胰腺发育不良的多灶性以及在剩余的胰腺组织中可能会发生胰腺癌。同样，由于担心重新引入发育不良的细胞，因此不进行胰岛细胞的分离和自体移植。有两种手术方法。一种是术中进行冰冻切片分析进行部分胰腺切除术。如果存在不典型增生，应在同一手术中完成全胰腺切除术。另一种选择是进行腹腔镜远端胰腺切除术。如果在对福尔马林固定的标本进行组织学检查时发现不典型增生，则将残余物的开放式手术切除计划为一项单独的手术。后一种方法避免了冷冻切片可能发生的采样误差或组织学畸变。还应对胰腺休息进行彻底的探索，因为多达10％的人会出现这种情况。在我们的研究中已经确定一个这样的个体，其具有包含病理变化的胰腺休息。
　　 全胰腺切除术相关的手术死亡率并不微不足道；最近在具有胰腺手术经验的中心的研究中估计为3％。全胰切除术的发病率也很高。这些患者有传统的术后发病风险，包括出血，感染，伤口愈合不良等。所有患者都患有糖尿病，可能很难控制。外分泌功能不全需要进行胰酶替代治疗。十二指肠空肠吻合术部位术后溃疡的发生率很高，患者应终身接受酸抑制治疗。吻合口狭窄也是可能的，因为这种并发症发生在一名胰腺发育不良患者的术后。可以肯定的是，胰腺切除术会影响患者的生活质量。然而，令人鼓舞的是，最近一项研究的结果表明，当使用标准化调查进行测量时，接受胰腺切除术的患者的生活质量得分与接受胆囊切除术的患者和正常对照患者的生活质量得分相似。从不典型增生到胰腺癌的进展频率和时间过程尚不清楚。然而，基于EUS和ERCP的发现，在高度选择的可能患有胰腺发育不良的个体中，我们认为与胰腺全切除术相关的发病率远高于胰腺癌的风险。
　　 正在进行的一项研究已经招募13个亲属，其中多个成员受到胰腺癌的影响。迄今为止，已经对35名符合纳入标准的患者进行筛查。这35例患者中有12例EUS正常，有22例研究异常。EUS异常的患者中大约有一半的ERCP异常。根据临床病史以及异常的EUS和ERCP发现，认为35例患者中有12例具有发育异常，并被转诊接受胰腺切除术。发现所有患者在其胰腺切除标本中均具有组织异常的组织学证据，其中两名正在等待切除胰腺残余物。这些患者中没有一个在切除标本中有胰腺癌的证据。所有12例患者均未患癌症，某些患者的随访时间现已延长至48个月。
　　 如果没有筛查检查正常的患者或EUS异常但ERCP正常的患者的病理标本，则无法评估该算法的敏感性和特异性。事后也不可能预测接受胰腺切除术的患者的自然病史，尽管在先前的一系列发育不良患者中，这三个患者均在10年内发展为胰腺癌。但认为这些结果提供令人信服的证据，即对家族性胰腺癌家族成员进行筛查和监视是一种有效的方法。用于识别胰腺发育异常，胰腺癌的前体病变。胰腺癌仍然是癌症发病率和死亡率的主要原因。症状性和非症状性家族性胰腺癌相对罕见，但会导致受影响家庭的生命和焦虑严重丧失。使用适当的筛查和监视策略来识别高危个体，有可能通过在癌症发展之前识别出胰腺发育异常来预防高危家庭中的胰腺癌。我们正在进行的观察表明，使用EUS和ERCP进行筛查的策略可以识别患有胰腺发育不良的个体，从而有可能进行根治性胰腺切除术。这些程序为受影响的家庭带来了希望，其中一些家庭罹患胰腺癌的风险接近50％。
　　 未来的研究将有望找到改进的方法，通过该方法可以对家族性胰腺癌亲属的成员进行风险分层。需要进行更大的基于人群的研究，以更好地了解疾病的遗传以及遗传和环境因素之间的相互作用。新的疾病分子标记可能允许将侵入性策略保留给风险最大的个体。有了额外的经验，将有可能针对年龄标准，监测间隔和胰腺切除术的时机来完善筛查和监测策略。胰腺切除术后患者护理的进步可能包括通过使用其他方式改善血糖控制。最终，对导致家族性胰腺癌的潜在遗传因素的更好理解为改善这种疾病的早期诊断和预防提供了最大的潜力。