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新兴的治疗胰腺癌的疗法

  尽管已尽一切努力开发有效的治疗方法,但胰腺腺癌的预后却很差,仍然是癌症发病率和死亡率的重要原因。没有针对该疾病的筛查测试,并且通常仅在已经出现体重减轻,背部或腹部疼痛或阻塞性黄疸的症状时才鉴定患者。大多数患者存活不到一年;化学疗法的选择可以最小程度地延长寿命。长期切除术的最佳机会是完全切除,即仅提供15%的3年生存率。大多数接受切除术的患者都会死于疾病。转移性疾病的化学疗法研究仅取得有限的进展,糖尿病治疗的标准仍然是嘌呤类似物吉西他滨。公认的胰腺癌危险因素包括吸烟和家庭故事。某些家族性癌症综合征的风险略有增加,包括Lynch综合征和BRCA2突变。最近,肥胖已被确定为胰腺癌发生和死亡的可改变风险因素,没有针对这种疾病的筛查建议。在本文中,将回顾胰腺癌的当前治疗方法。讨论辅助治疗方法以及根据最终治愈性切除方法如何将不可切除疾病分类的最新进展。考虑到这种疾病的预后暗淡,一个重要的挑战是在多学科的支持下维持人们改善生活的质量。因此将强调姑息治疗。最后讨论一些研究途径,随着关注托姆刀的胰腺癌治疗网对这种毁灭性疾病生物学的认识的提高,这些研究途径将显示出早期的希望。
   手术切除治疗局部胰腺癌目前是治愈的最佳机会。不幸的是,直到最初处于晚期或转移期的患者中有85%,只有大约13%的患者可以进行根治性切除。复发率高仅手术后局部复发率高达50%,导致5年生存率低于5%。这种积极的复发方式强烈提示存在对于可切除的胰腺癌,推测是转移为辅助化疗提供了理论依据和化学放射疗法来补充手术管理。总结许多辅助化疗和CRT的随机对照试验,但尚无定论。胃肠道研究小组试验是最早表明可通过术后CRT生存获益的前瞻性随机试验。接受大剂量氟尿嘧啶和辐射分期疗程的患者2初次手术后再进行维护的周期据报告,5-FU的中位总体生存期为20个月,而单纯手术则为11个月。尽管这项研究的样本量小,可早期终止且放射剂量不足,但仍具有很大的影响力,使并发辅助性CRT成为美国的护理标准。然而,在欧洲,欧洲癌症研究与治疗组织进行一项类似的研究,比较术后放疗与连续输注5-FU而无后续化疗维持的情况。观察组的中位生存期为19个月,治疗组的中位生存期为24.5个月,但该研究没有统计学意义。此,CRT并没有成为标准的治疗方法。欧洲。但是,欧洲研究可能有不恰当的统计设计,偏向于检测治疗效果。作为积极的GITSG研究的后续措施,单尾而不是两尾检验将是适当的,这将使结果显着性有利于CRT。这一发现甚至更多。考虑到分配给CRT臂的患者中几乎有20%甚至没有接受治疗,因此该方法具有很强的鲁棒性,这将使该研究进一步偏向于CRT。
   尽管有这些批评,辩论仍在继续。第二条证据已导致大多数欧洲临床医生采用化学疗法而非CRT作为目前的护理标准。欧洲胰腺癌研究小组的研究显示,输注5-FU和亚叶酸辅助化疗的获益几乎翻倍,而5-FU和放疗则无益处。该试验采用2×2析因设计,将CRT与观察值比较,将5-FU/LV输注与观察值比较。估计接受CRT的患者的5年生存率为10%,而未接受CRT的患者则为20%。但该研究可能存在选择偏倚和样本量不足的问题。2×2的研究设计。此外,CRT臂的局部复发率过高,表明放疗方案欠佳。在EORTC和ESPAC-1试验之后,仅继续进行辅助化疗的试验。日本进行的5-FU和顺铂试验表明,接受这种积极的辅助化疗方案的患者没有差异,甚至可能有害。CONKO-001试验对368例患者显示,其无病生存期受益接受吉西他滨治疗的患者与观察结果比较,但OS差异很小且微不足道。在日本进行的类似但规模较小的研究没有统计学意义。在2009年美国临床肿瘤学会年度会议上,展示ESPAC-3试验的结果,该试验将患者按1:1比例随机分配接受5-FU/LV推注与吉西他滨的辅助化疗。在这项大型研究中,OS为23.0个月,而OS为23.6个月,结论是吉西他滨在辅助治疗中并不优于5-FU。然而,目前正在欧洲注册的ESPAC-4这是基于吉西他滨在辅助治疗中优于5-FU的假设。再次切除胰腺癌后,ESPAC-4将直接比较吉西他滨与吉西他滨-卡培他滨的组合。计划招募超过1,000名患者。不幸的是,将无法将辅助CRT与单独的化学疗法进行比较,从而在实践和临床试验中都保持区域差异。
   在治疗局部晚期疾病方面,最重要的进展是认识到治疗有可能使肿瘤降级,从而可以进行二次手术治疗。有了这种可能的新范式降级肿瘤时,局部晚期胰腺癌可分为2个不同的组:可切除的边缘性和不可切除的。在建立这些标准之前,局部晚期疾病的治疗标准是同时进行CRT,而没有期望可切除的疾病。这些标准允许将没有血管受累的交界性可切除疾病与局部晚期无法切除的血管受累疾病区分开来。这两种类型均可以从新辅助治疗中受益,并且二次切除已成为重要的治疗目标。早期使用化学疗法,放射疗法和CRT进行术前治疗的尝试表明,对先前无法手术的胰腺肿瘤进行新辅助治疗可能会导致潜在的治愈性二次手术。在这种情况下,对于边缘可切除的患者,新辅助治疗的主要目的是诱发部分肿瘤反应,因此,增加完全切除具有负切缘的可能性。另外,在切除之前将肿瘤暴露于化学治疗剂可以评估肿瘤对那些治疗剂的敏感性。尽管治疗肿瘤仍在发展可能是那些具有侵略性生物学能力并会进步的人即使被切除和辅助治疗。因此,那些在新辅助治疗期间进展的患者可以幸免大手术的发病率和死亡率。另一方面,影像学上的肿瘤消退和血清肿瘤标志物水平的改善表明对术前治疗有良好反应的患者可能有进行R0切除和良好的长期预后的最佳机会。
   局部晚期胰腺癌的术前治疗一直是多个II期临床试验的重点。这些试验中的几项已证明二次切除率令人鼓舞。2002年试验中将边缘可切除性疾病作为单独的类别出现。开启评估新调节作用的可能性先锋CRT。以前,审判未能区分边界可切除或无法切除的边缘疾病。在针对该亚组的单项研究中,在13例边缘性可切除疾病患者中测试放射增敏剂与50.4Gy辐射的组合。所有患者均接受旨在治愈的二次手术。百分之八十五已完成,即R0,切除,导致2年生存率达69%,并且2年内无病8例。一项新的吉西他滨新辅助治疗中,在边缘可切除和不可切除的局部晚期疾病中接受45Gy的新辅助治疗,其中8例无法切除的患者对新辅助治疗反应良好,并继续切除。这些患者的OS和DFS与接受相同方案的最初可切除疾病的患者相似。与之前的许多试验一样,该研究发现切缘状态是存活率的最有力预测指标。该试验对于使用吉西他滨作为放射增敏剂很有趣,尽管每周两次仅50mg/m2,远低于吉西他滨的全剂量每周1,000mg/m2。证明对转移性疾病有益,据推测可以更好地治疗微转移。
   从历史上看5-FU在胰腺癌中被用作放射线致敏剂,尽管已证明它在治疗转移性疾病方面不如吉西他滨。试验证明这种可能性,CRT后的二次手术切除是一种一系列试验探索吉西他滨作为放射致敏剂的潜力。在慕尼黑胰腺试验中,对32例局部晚期无法切除的患者,在第1、15和29天给予5-FU连续输注并同时放疗给予吉西他滨300mg/m2胰腺癌。他们表现出62.5%的总反应率。发现新辅助治疗后可切除的患者占37.5%。许多I期和II期试验都探索全剂量吉西他滨与不同剂量的放射治疗36,37结合使用,并显示出令人鼓舞的RR,在某些情况下允许对先前无法切除的疾病进行二次手术。在一项针对41例患者的单臂试验中,全剂量吉西他滨联合放射治疗用于非转移性胰腺癌,导致9例交界性可切除疾病中有3例进行了二次切除。14例不可切除的患者中有1例继续切除。该研究的12个月生存率为94%主要为可切除的疾病,新辅助治疗后二次切除的比例为76%,而无法切除的患者为47%。在17例手术切除的患者中,有16例在切除时显示阴性边缘36,提示CRT可能有助于局部控制。但这些结果在CI方面存在很大的重叠,因此有必要进行更大规模的研究,以确认全剂量吉西他滨与同时放疗的益处。
   由于全剂量吉西他滨在治疗微转移性疾病和改善RR方面的理论重要性,一些研究人员主张在基于放射治疗肿瘤学小组探讨的三明治疗法中基于5-FU的CRT之前和之后使用吉西他滨。两组均使用5-FU作为放射增敏剂。CRT前后,患者以1:1的比例接受吉西他滨或5-FU。两组的OS相似,但在亚组分析中,可切除胰头肿块的患者对吉西他滨组有显着益处,再次提示吉西他滨在这种疾病中的重要性。尽管目前尚无针对切除的胰腺癌将辅助化疗与CRT进行比较的试验,但这种比较是在局部晚期胰腺癌的情况下进行的。东部合作肿瘤小组4201是第一项直接比较吉西他滨联合放疗与单纯吉西他滨治疗局部晚期胰腺癌患者的研究。在放疗组,吉西他滨的剂量与辐射并发,每周一次,剂量为600mg/m2,然后进行5个周期的全剂量吉西他滨。发现同时进行的CRT具有更高的骨髓抑制作用,并且还与相当大的胃肠道毒性和疲劳有关。然而,吉西他滨加放疗显着改善局部晚期胰腺癌患者的OS,并使24个月生存率增加了三倍。
   在一项小型试验中发现在45Gy同时放疗的吉西他滨中加顺铂具有良好的耐受性,并使一些局部晚期胰腺癌患者得以继续切除。但是,这种益处尚未在III期临床试验中得到证实。2000年法国消化法学/放射疗法肿瘤学研究是一项III期试验,比较强诱导CRT和维持吉西他滨联合吉西他滨的疗效仅用于局部晚期不可切除的胰腺癌。该试验偏离欧洲仅采用新辅助化疗的方法。不幸的是,强化治疗的OS从13个月显着降低至8.6个月,可能与积极化疗的毒性有关。尽管没有报道RR,但两组的肿瘤进展相似。铂类药物在胰腺癌CRT中的作用尚无证据支持。尽管目前计算机断层扫描扫描是标准的影像学检查方法,但它们通常无法区分坏死或纤维组织中的活动性胰腺癌。因此,它们不能有效地识别哪些肿瘤已被充分降级以允许切除。确实有报道称术前扫描未发现对新辅助疗法的完全病理反应。重要的研究领域是开发先进的后处理技术,以提高CT扫描的分辨率,以更好地重诊疾病。目前尚未满足的重要需求。临床评估的另一种方式是2-deoxy-2-fluoro-D-glucose-positron放射断层扫描,在一项小型研究中用于量化对新辅助治疗的反应。解决这一难题的一种方法是,为了治愈的意图而在二次手术方面犯错,但这可能会增加无效的比率手术及后续并发症。
   随着以上可切除性的定义被纳入临床试验和外科手术技术中,并且随着评估切缘状态的标准变得标准化,化学疗法和放射疗法对新辅助治疗的相对贡献将变得更加清晰。综合起来,这些试验在局部晚期胰腺癌中进行的研究表明,CRT不仅可以耐受,而且还可以降低疾病的发生率,因此可以进行二次切除,从而可能延长生存期。使用全剂量吉西他滨作为放射线致敏剂的可能性很吸引人,但是尚未进行将全剂量吉西他滨作为放射线致敏剂的III期试验。在进行此类试验之前,对于局部晚期胰腺癌,合理的治疗标准是在使用5-FU进行CRT之前和之后使用全剂量吉西他滨的RTOG97-04夹心法。胰腺癌一旦转移,就会致命。在这一点上,治疗的目标已从尝试性治疗转向延长生存期,同时保持良好的生活质量。化学疗法是姑息治疗的重要组成部分,但必须作为多学科方法的一部分进行部署,以治疗疼痛,最大程度地减轻体重并控制功能状态的下降。
   晚期胰腺癌的疼痛控制需要积极而全面。适当的初始治疗方法是使用长效麻醉品,并辅以短效制剂以缓解疼痛。一个关键原则是平衡疼痛控制与镇静作用,以维持舒适和功能性生活。对于餐后疼痛患者,需要多学科支持。餐后疼痛可通过胰酶替代疗法或腹腔神经丛阻滞缓解,两者均在下面详述。营养支持在预防恶病质中也很重要,恶病质可能会干扰疼痛的治疗方法,如透皮芬太尼。对于患有局部癌相关性疼痛的患者,重要的姑息选择是神经溶解性腹腔神经丛阻滞。在此过程中,可以将止痛药引入腹腔神经丛。在某些中心,可以在内窥镜超声引导下进行内窥镜检查,但也可以通过荧光镜和CT引导来完成。该方法可根据解剖学和患者的舒适度采用前入路或后入路进行。腹腔神经丛阻滞术也可在首次手术探查时术中应用50%乙醇或6%苯酚在直接剖腹手术中进行。在荟萃分析中,90%的患者通过NCPB实现部分或完全的疼痛缓解。NCPB甚至可以减轻手术时原本没有疼痛的患者的随后发作疼痛。尽管此过程的疗效很高,但持续时间或反应有限。随着患者寿命的延长,可能是由于疾病转移至内脏床和全身镇痛药才能控制疼痛,因此重复NCPB的疗效逐渐降低。
   胰腺癌患者可能会出现胰腺酶缺乏和吸收不良的症状。缺乏的原因是与疾病相关的胰管阻塞和正常的胰腺实质破坏,以及介入或外科手术的不良后果。吸收不良的发生率可以达到85–90%胰腺癌患者,甚至没有接受手术的患者中所占的百分比吸收不良会导致维生素和矿物质缺乏症,尤其是脂溶性维生素A,D,E和K。胰腺酶缺乏症的症状包括腹痛和腹胀,尤其是餐后,肠胃胀气,气,腹泻,脂肪泻和体重减轻。为了避免这些缺陷的症状和后遗症,重要的是提供胰酶替代疗法。替代疗法的标准初始剂量为每餐50,000IU脂肪酶。然后将剂量滴定至症状,最终导致广泛的治疗范围。可以通过添加质子泵抑制剂来优化PERT,从而增加肠道pH值并减少处方PERT的失活率。
   胰腺癌与恶病质有关,恶病质本身就是一种重要的全身症状。体重减轻5%或更多与转移性疾病的发病率增加相关,这使得手术切除无意义。不清楚体重减轻是否有因果关系,因为那些肿瘤负担更多的人可能会减轻体重。因此,体重减轻可用作预后指标,甚至被认为是主要试验的终点。恶病质对症状管理具有重要意义。由于许多患有胰腺癌的恶病质患者吞咽不良或出现明显的恶心和呕吐,因此透皮芬太尼是一种有吸引力的治疗选择。不幸的是,由于缺乏皮下脂肪,恶病质已被证明会减少麻醉药的吸收。对于因机械性梗阻而不适于内镜支架置入而顽固的恶心和呕吐的患者,可能需要进行胃旁路手术以允许患者继续进食。可以进行空肠吻合术,在空肠与胃的前壁或后壁之间进行吻合,以减轻胃出口阻塞。吉西他滨的清除取决于功能正常的肝脏。因此,由于肿瘤或手术并发症导致的胆道阻塞可能导致高胆红素血症,如黄疸,瘙痒甚至直接的神经毒性所证实的可显着延迟最佳治疗。如果癌症无法切除,则通常可以通过放置胆道支架在内窥镜下缓解胆道梗阻。支架置入术可缓解胰腺癌患者的胆道通畅并缓解症状,其中60%的患者会完全缓解疼痛和25%的患者然而,支架置入术也会导致许多感染并发症。主要并发症是支架闭塞,在恶性胆道疾病中占大约7%的胆管炎风险胆道支架置入术与胆囊炎手术后发生率高达10%也有关系。
   为了减少支架阻塞和随后的感染并发症的风险,如果用于严重的胆道梗阻,则必须定期更换塑料支架。金属支架是塑料支架更具耐阻塞性的替代方法,因此是胰腺癌恶性远端梗阻性黄疸患者的首选干预措施。塑料支架仅应在以下地区的姑息治疗中使用。预期生存期短的患者,预计不会要求使用金属支架的通畅性。从历史上看,外科文献报道胰十二指肠切除术患者的术前支架置入术相关的术后感染并发症。然而,Cochrane数据库综述发现该组感染并发症的风险没有显着增加,因此尚无已知资料。避免这种重要的姑息治疗程序的理由。在某些情况下,如果内窥镜支架置入术不可行,则可以姑息性手术绕过胆道梗阻。此外,开腹手术时发现无法切除的疾病的患者可能会受益于外科手术胆道搭桥术和肝空肠造口术,相比于内镜手术,通畅率要高得多,但要以手术发病率为代价。将空肠肝管吻合以减轻阻塞的方法。转移性胰腺癌化疗的主要目的是缓解症状,同时延长生存期。通过使肿瘤消退,化学疗法可以缓解胆道梗阻的症状,减少腹水并有助于缓解疼痛。于1980年发表第一项随机对照试验,证明使用全身化疗的生存获益。患有无法切除的疾病的患者接受了5-FU,甲氨蝶呤,长春新碱和环磷酰胺的治疗。相比于最佳支持治疗仅有9周,化学疗法治疗的OS显着改善。随后,在II期试验中研究了其他几种组合方案,并取得可喜的结果,但在III期评估中,导致仅适度无进展生存期改善而无OS优势。69,70这种无OS受益的PFS改善模式在随后的胰腺癌试验中也很常见。
   转移性疾病治疗的下一个进步是在90年代后期建立单药吉西他滨作为护理标准。比较每周1,000mg/m2的吉西他滨快速浓注与每周5-FU快速浓注。由于现阶段化疗的姑息性质,将临床获益反应量表用作主要终点。接受吉西他滨治疗的患者中,有23.8%的患者接受CBR治疗,而5-FU组中只有4.8%的患者接受CBR治疗,与OS相比,其5.65个月的显着获益显着。4.41个月与吉西他滨化疗相关的不良事件极少。以前以5-FU为基础进行化疗以改善化疗方案,但收效甚微。甚至对5-FU联合治疗方案的荟萃分析也显示,与单独使用5-FU相比,基于5-FU的联合治疗无益处。通过向吉西他滨骨架添加不同的化学疗法来复制这种经验,但同样取得有限的成功。
   尽管单药吉西他滨在转移性胰腺癌中显示出优于5-FU的优势,但获益仍然微不足道。许多试验试图通过添加多种其他药物来提高吉西他滨的疗效。为了提高吉西他滨本身的功效,还进行其他努力。在第一阶段的研究中,发现吉西他滨的浓度为20umol/L,可以使三磷酸吉西他滨的活性形成速率最大化。这对应于10mg/m2/min。固定剂量率。FDR吉西他滨的II期临床试验也很有希望。FDR吉西他滨组的OS与标准剂量的5个月显着改善相比,相对于8个月的OS有显着改善。尽管来自II期试验的令人鼓舞的数据,但将FDR吉西他滨评价为ECOG-6201的一项试验,该试验是一项大型的III期试验,同时研究了吉西他滨和奥沙利铂的组合。尽管FDR吉西他滨与最长的OS相关,但这一结果未达到优越性,吉西他滨与铂的双峰反应也没有,这是另一个需要多方努力的领域。
   对于将铂添加到吉西他滨中,已有令人鼓舞的II期数据。例如,法国肿瘤多学科临床研究小组证实了奥沙利铂联合吉西他滨治疗的前景喜人。在一项III期临床试验中,尽管RR和PFS有所改善,但OS差异无统计学意义ECOG-6201是一项较大的试验,旨在对832例晚期胰腺癌患者进行两种有希望的针对标准单药吉西他滨的治疗方法的测试。令人失望的是,与标准吉西他滨相比,奥沙利铂的添加不会显着增加OS或PFS。尽管对组合的兴趣仍在继续,但许多作者认为这是铂组合的确定性试验。在2009年ASCO上提交的数据,包括吉西他滨联合顺铂与吉西他滨单独用于局部晚期和转移性胰腺癌的GruppoItalianoPancreas-1试验,未能证明在添加铂后对OS的益处或对RR的益处。吉西他滨与铂类药物的III期临床试验中,对于这一一致的缺点已提出许多解释。一些人认为这可能是由于二线治疗交叉,或者需要仔细选择候选联合治疗以获得良好的表现状态。
   迄今为止,在转移性环境中,唯一显示优于单药吉西他滨的一线III期联合化疗试验是厄洛替尼的添加。尽管在II期环境中添加铂类药物取得可喜的结果在Ⅲ期临床试验中,尽管RR和PFS有所改善,但OS在统计学上没有差异。为了进行联合治疗的益处,进行了许多荟萃分析。汇总GERCOR/意大利胃肠道癌研究小组组间研究的结果,该研究比较吉西他滨加奥沙利铂与吉西他滨的比较,以及一项德国多中心试验,比较吉西他滨加顺铂与吉西他滨和结论是,铂类类似物在表现良好的晚期胰腺癌患者中,与单药吉西他滨相比,单药吉西他滨能显着改善PFS和OS,与其他汇总分析相似。这些荟萃分析提出有趣的问题,但不够全面,无法规定护理标准。例如,当顺铂与吉西他滨联用时,Heinemann分析中未包括的两项III期临床试验未显示出优势。同样令人沮丧的是,一项不同的荟萃分析显示,将顺铂与吉西他滨联用时,生存率没有显着改善。
   胰腺癌的II期和III期试验结果差异的另一个值得注意的例子是卡培他滨试验,其活性与II期试验的吉西他滨相当。然而,在III期试验中,吉西他滨加卡培他滨组与吉西他滨组之间没有统计学上的显着差异。86有趣的是,在事后分析中,本研究中卡诺夫斯基性能评分为.90的OS显着改善10.1个月,而7.480II期临床试验的阳性结果可能部分源于II期试验参与者比大型试验更好的PS。在III期临床试验中研究的所有分子靶向药物中,只有靶向人表皮生长因子受体1的厄洛替尼已证明比单独使用吉西他滨具有统计学上的显着改善。但是,这种添加的临床益处令人鼓舞。在一项III期随机试验中,厄洛替尼联合吉西他滨在统计学上具有显着的1年生存优势,分别为23%和17%。PFS为3.75个月,而PFS为3.55个月;OS为6.24个月,而OS为5.91个月。由于所有这些终点均达到了统计显着性,因此获得美国食品药品监督管理局的批准,这一壮举在上述细胞毒性剂中无法得到证实。但是在临床上,添加厄洛替尼显示中位获益仅0.33个月。抗EGFR药物最常见的毒性是痤疮样皮疹,其严重程度可能有所不同。有趣的是,在对多种实体瘤中西妥昔单抗和厄洛替尼的综述中,多项研究表明痤疮样皮疹的功效和严重程度。在西妥昔单抗和吉西他滨用于胰腺癌的II期研究中,不仅出现皮疹,而且皮疹的严重程度与更长的生存期相关。
   当前,在二线治疗中缺乏行之有效的治疗方法,这是一个亟待解决的需求,因为大多数患者对一线治疗均无良好反应。一线吉西他滨在转移性治疗失败后,唯一确立的二线治疗方案是使用奥沙利铂的5-FU。在CONKO-003试验中,接受二线治疗的患者的OS为40周,而二线化疗开始后的OS为34.4周。值得注意的是,在本研究中,在165名患者中有46名被随机分配之后,由于参与中心决定不再单独接受BSC,BSC臂已关闭。尽管从统计意义上讲,这种收益很小,但却表明迫切需要进行更多的调查。已经显示出许多遗传改变发生在胰腺癌中。常见的突变基因包括癌基因K-ras,HER2/neu,p16墨水4a,notch1,Akt-2和COX-2,以及肿瘤最高sor基因p53,DPC4,FHIT和BRCA2。尽管突变的多样性如此,但目前这些基因均未在临床实践中作为靶标。靶向治疗的前景仍然对这种疾病以及其他方法及其受体是抗肿瘤治疗的诱人靶标,特别是因为它们在改善化学疗法向肿瘤的递送方面具有理论上的优势。在一项II期试验中,抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗在晚期胰腺癌中显示出活性,其RR为21%,中位生存期为8.8个月。但这些II期结果并未在研究中得到证实。第三阶段设置。B期癌症和白血病B组8030,III期临床试验显示OS令人失望的结果并提前终止。96Sorafenib是VEGFR的多激酶抑制剂,血小板衍生的生长因子受体,Kit和Flt-3尽管已在二线研究中进行研究,但已在II期临床试验中证明与吉西他滨联用没有活性。
   胰腺癌基质的作用是有关疾病的发病机理及其对化疗的强烈耐药性的积极研究领域。胰腺腺癌的特征是强烈的去增生反应,可能促进恶性表型。已显示胰腺星状细胞会产生有助于胰腺癌浸润的物质。已证明来自PSC的酸性和富含半胱氨酸的旁分泌分泌蛋白的水平与生存成反比。这使PSC中的SPARC成为有吸引力的辅助目标。Nab-紫杉醇通过白蛋白与SPARC的结合使用内源性白蛋白途径。在作为转移性胰腺癌的一线治疗的II期试验中,在28天周期的第1天,第8天和第15天给予那巴坦紫杉醇和吉西他滨。1位患者对治疗的反应完全,12位患者的患者部分缓解,20位患者的疾病稳定。中位PFS从SPARC阴性患者的4.8个月增加到SPARC阳性患者的6.2个月。在一项针对小鼠异种移植的原理平行研究中,研究人员证明nab-紫杉醇耗尽了胰腺肿瘤周围的基质,因此能够更有效地促进吉西他滨的给药。联合用药治疗的患者的吉西他滨浓度比观察到的高3.7倍病中,SPARC逐渐成为对nab-紫杉醇化疗反应的重要生物标志物。人平衡核苷转运蛋白1和人浓缩核苷转运蛋白1和3负责吉西他滨摄入肿瘤细胞。这些转运蛋白的缺乏表明辅助治疗的预后较差,并预测对治疗的耐药性。一种有希望的新核苷类似物绕过该机制,已在I期临床试验中对难治性实体瘤显示出某些益处,包括某些患者的疾病稳定患有胰腺癌。尽管CP-4126是吉西他滨的衍生物,但它不需要核苷转运蛋白。该药物目前正在进入II期试验。
   2002年,用人类肿瘤抗原粘蛋白转染来自外周血单核细胞的树突状细胞,用作晚期乳腺癌,胰腺癌或乳头状癌的疫苗。在这一I期试验中,已证明可以在10名患者中的4名患者中诱导免疫应答,但是只有1名有应答的患者观察到了获益。尽管疗效欠佳,但仍被认为是安全的。同年,通过内镜超声联合dl1520靶向I/II期临床试验,该试验是针对靶向恶性细胞的基因缺失的复制选择性腺病毒dl1520。吉西他滨在局部晚期胰腺癌中的作用。尽管在仅升高少量胰酶且无胰腺炎的情况下也被认为是安全的,但在20%RR和38%SD的情况下效果不明显。据报道,难治性吉西他滨的胰腺癌肝转移已完全缓解。令人鼓舞的是,最近一项针对I肽疫苗使用V表位肽VGFR2-169与吉西他滨组合的VEGFR2疫苗的I期试验在晚期胰腺癌中显示出令人鼓舞的结果。1名PR患者的OS为8.7个月,11名患者的OS的控制率为67%。显然,这是一个不断发展的领域,需要更多的研究,并且试验正在进行中,包括一项试验内镜引导的肿瘤内注射,因为在临床前模型中已证明肿瘤内注射可产生增强的全身性肿瘤特异性免疫应答。
   尽管手术结果有所改善,并且化学疗法和放射疗法取得进步,但胰腺癌的总体5年生存率约为5%。尽管完整的手术切除提供长期生存的唯一机会,但大多数接受手术的患者具有治愈意图的手术最终将屈服于该疾病。与未切除的患者相比,采用CRT的多学科方法有望降低局部晚期癌症的分期,并对血管周围的肿瘤组织甚至远处的微转移性疾病进行灭菌,并具有生存优势。尽管尚未确定最佳治疗方案,但有强有力的II期证据表明全剂量吉西他滨与足够的放射线结合可以耐受,并且该剂量在理论上最有可能解决放射线以外的微转移性疾病。基于吉西他滨的CRT似乎有更高的RRs趋势,这必须在多中心试验中得到证实。在转移性疾病中,化学疗法是多学科姑息治疗方法的重要组成部分,必须通过疼痛管理和营养支持。证明吉西他滨化疗与5-FU相比,OS的适度改善和显着的临床获益以来,吉西他滨就一直被视为晚期胰腺癌患者的标准治疗方法。但是,多次试验中的单药吉西他滨始终只能达到约6个月的中位OS值,这一发现清楚地表明需要开发新的治疗策略。各种吉西他滨的I期和II期试验基于基础的组合已证明有希望的活动。始终如一地对它们进行评估与单药比较的随机III期试验中吉西他滨,结果令人失望。
   ECOG-6201的结论性结果表明,在吉西他滨中加用奥沙利铂不是晚期胰腺癌患者的适当护理标准。然而,一些荟萃分析发现,吉西他滨联合使用可显着改善总体RR铂或氟嘧啶的治疗尤其适用于表现良好的患者。其他联合疗法已显示出改善RR的前景,例如伊立替康联合吉西他滨与吉西他滨在晚期或转移性胰腺癌患者中进行的III期研究,其主要终点生存率在统计学上是重要的尽管未达到生存的主要终点,但仍发现RR有所改善。类似地,GERCOR试验显示,吉西他滨添加奥沙利铂可改善RR,这在较大的ECOG试验中是看不到的。然而,联合治疗可改善RR的可能性确实提出一个问题:在新辅助治疗中RR决定未来切除的可能性,联合治疗是否值得研究?
   在以后的试验中,通过可切除性的现代标准对患者进行分层很重要,以阐明关注托姆刀的胰腺癌治疗网疗法的益处。大多数新辅助试验都归类在一起:边缘性可切除,可切除性和边缘性不可切除性疾病的患者。大多数化学疗法试验都被视为一组:患有不可切除的局部晚期疾病,复发性疾病和转移性疾病的患者。越来越多的证据表明,尽管在大多数患者中已经存在微转移,但在这些疾病的这些阶段预后是不同的。如果不按照现代标准对患者进行分层,那么正在进行研究过程,并且会对患者造成伤害。疫苗等创新技术的试验应特别注意患者疾病的特征。当前一些最有趣的研究试图区分哪些患者会对治疗产生反应。正如吉西他滨相对较低的RRs所证明的那样,如果关注托姆刀的胰腺癌治疗网要在这种疾病上取得进展,那么迫切需要更好的生物标记物来帮助预测反应。

 
  索托拉西布  
  索托拉西布是一种KRAS G12C抑制剂,2021年5月获得美国FDA批准,用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌与胰腺癌患者。成为首个用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。  2021年11月索托拉西布在欧盟获批上市。
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