胰腺癌是一种侵袭性和高度致死性的恶性疾病。胰腺癌约占新发癌症病例的3％，但它占恶性疾病死亡的6％。如今，胰腺癌是4或5在西方世界的主要死亡原因的癌症。最近的报告指出，胰腺癌所有阶段的5年生存率仅为5％。不幸的是，大多数胰腺癌在自然病程中被诊断为晚期。实际上，大约80％的胰腺癌在诊断时已转移，无论是局部性转移还是远处转移。在过去的20年中，预后几乎没有改善。根治性手术是唯一治愈的希望，可将内侧总生存期延长至13-15个月。然而，由于疾病的传播，在少数胰腺癌患者中可以进行具有治疗目的的手术。化学疗法仍然依靠几种药物，并且可能进一步延长生存期，但只能持续几个月。
　　 考虑到胰腺癌的预后不良和目前可用的治疗方法相对无效，显然需要开发其他更有效的诊断和治疗方法。在过去的二十年中，现代分子生物学的飞速发展揭示了控制胰腺癌发生的遗传机制。新的诊断和治疗工具已经开发出来或正在接受深入的研究，有望在将来改善胰腺癌患者的预后。本文的目的是总结和严格评估有关胰腺癌分子生物学临床意义的现有数据。日常实践中出现的问题也将从实践的角度进行讨论。关于胰腺癌分子生物学的深入讨论超出本文的范围，已在其他地方进行详细介绍。因此，仅简要介绍我们目前有关胰腺癌的分子/遗传基础的知识。胰腺癌是一种由癌症相关基因的遗传突变和后天突变控制的疾病，可分为三类：癌基因;抑癌基因;基因组维持基因。
　　 K-ras突变在胰腺癌中非常常见，通常限于12号密码子。突变削弱固有的GTPase活性，导致一种在信号转导中具有组成性活性的蛋白质，从而导致了细胞增殖的改变，生存和迁移。K-ras突变是胰腺癌发生中的早期遗传事件，被认为是胰腺癌的“标志”。在约30％的具有野生型K-ras基因的胰腺癌中观察到BRAF基因突变。BRAF和K-ras基因突变是互斥的，即在另一个存在下未观察到其中一个。在胰腺癌中扩增的其他癌基因包括AKT1基因，AKT2基因和MYB基因；这些基因的扩增分别在60％，10-15％和10％的胰腺癌中观察到。除这些基因外，在胰腺癌中还发现许多扩增子，包括第8号染色体长臂上的局部区域，对应于致癌转录因子CMYC。可能还有太多其他致癌基因仍然未知。
　　 在80-95％的散发性胰腺癌中观察到p16基因的失活。p16和K-ras突变的组合在其他人类肿瘤中并不常见，被认为是胰腺癌的分子“特征”。与K-ras突变相比，在胰腺癌发生的较晚阶段观察到p16基因失活。在55-75％的胰腺癌中观察到p53基因失活，这是胰腺肿瘤发生的晚期事件。p21基因失活是胰腺癌发展的早期事件，在从正常导管到PanIN到浸润性胰腺癌的进展过程中，其频率逐渐升高。MTAP基因功能在大约三分之一的浸润性胰腺癌中完全丧失，但在p16基因失活期间并发删除。SMAD4基因在通过TGF-B途径进行信号传导中起关键作用。SMAD4基因失活发生在约55％的胰腺癌中。在大多数晚期PanIN病变中，BRCA1和BRCA2基因均发生突变，而任一基因的种系突变均是许多家族性胰腺癌病例中最早的危险因素。BRCA2与一般人群相比，基因突变携带者罹患胰腺癌的风险增加。胰腺癌发生中涉及的其他肿瘤抑制基因太多，包括STKII/LKBI，MKK4，TGF-B-RI，TGF-B-R2，ACVRI-beta，ACVR2，FBXW7和EP300。这些基因负责鉴定和修复DNA损伤。这种基因失活的结果是，不能有效地修复受损的DNA，并且DNA损伤仍在积累，从而促进癌变。这组基因包括MLH1和MSH2以及Falconi贫血基因，这些基因针对小部分胰腺癌患者。
　　 端粒缩短，特定蛋白表达，生长因子或其受体的上调和过表达，血管生成因子及其受体的改变也是胰腺癌发生过程的机制。在胰腺癌中也观察到发育信号通路信号通路的紊乱，这是通过在70％的人类胰腺癌中表达Hh蛋白来观察到的。目前，胰腺癌的发生被认为是一种多步现象，其特征是在侵袭前胰腺病变发展为胰腺癌的过程中发生了特定的基因突变。值得注意的是，这些遗传改变是以有序的顺序而不是随机的方式发生的。在过去的二十年中，分子生物学的发展令人印象深刻。现在可以对人类基因组进行测序，并且可以在单个患者中鉴定出大量的遗传标记。但是，从临床角度来看，确定这些令人印象深刻的进展如何改善癌症患者的临床管理仍然是真正的挑战。如今，潜在的临床意义包括为处于发展中的胰腺癌高危人群的遗传咨询，早期发现胰腺癌，确定预后以及基于机制的胰腺癌治疗。
　　 鉴定具有发展为胰腺癌的风险增加的个体显然具有特别的临床重要性。遗传性胰腺癌约占胰腺癌的5-15％，可直接归因于遗传改变。三类患者的特征是遗传性胰腺癌易感性：i）患有家族性癌症综合征且与胰腺癌风险增加相关的患者综合征，Peutz-Jeghers综合征和遗传性非息肉性结直肠癌综合征；ii）有家族性胰腺癌病史的家庭成员。属于此类家庭的人的一级亲属中罹患胰腺癌的风险随受影响家庭成员的数量而增加。iii）具有与遗传性胰腺癌相关的良性疾病的患者，例如慢性遗传性胰腺炎，囊性纤维化，共济失调毛细血管扩张等。如上所述，种系p16基因突变与FAMMM综合征相关。基于此，已经建议具有黑素瘤家族史，多发性非典型痣和胰腺癌家族史的患者可以获得种系p16/CDKN2A基因突变的基因检测。被发现带有种系突变的人将受益于对皮肤癌的更多监测，并且随着胰腺癌的检测变得可用，可以筛查早期胰腺肿瘤。
　　 与普通人群相比，BRCA2基因突变携带者罹患胰腺癌的风险增加，并且罹患乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌的风险也增加。此外，BRCA2中的种系突变可导致胰腺癌的家族聚集。可以筛查有癌症家族史的人的生殖系BRCA2突变，以建立癌症风险谱。然后应与患者讨论管理方案。除了p16和BRCA2以外，对有或没有其他癌症的胰腺癌家族史患者进行遗传分析还可以包括对其他已知易患家族性胰腺癌的基因对患者进行定期检查。也可以使用分子测试来检测在胰腺癌早期发现的遗传改变。
　　 从临床角度来看，应该指出的是，与发现患有特定基因改变的个体进行的预防性甲状腺切除术或预防性乳腺切除术相比，目前许多人认为“预防性胰腺切除术”的概念过于激进且基本不合理。与全甲状腺切除术或乳腺切除术相比，大胰腺切除术的手术发病率和死亡率显着更高，可以解释这一点。但是，该策略已在临床实践中应用。在约翰霍普金斯大学，使用内镜超声检查对38例无家族性胰腺癌病史的无症状患者进行筛查，而其中1例患有Peutz-Jeghers综合征。在这组患者中发现了六个胰腺肿块.同一小组发现，在胰腺癌家族史较重的患者中，非侵入性前体病变比散发性疾病的患者更为常见。胰腺癌家族病史较重的患者前体病变等级较高。一旦被检测到，通过使用多探测器CT扫描和EUS的结合，切除这些浸润前病变可以从高度致死性疾病中治愈。但是，直到现在，仍未确定应包括在强化监视计划中的目标人群；此外，在对这些人进行随访期间指出的诊断策略仍然存在争议，并且存在某种歧义。因此，目前尚无法提供清晰，有力的建议。
　　 为了进一步强调预防性胰腺切除术概念的临床适用性，应注意的是，在患有非侵入性囊性胰腺肿瘤的患者中，胰腺切除术本质上是预防性的处于浸润前肿瘤形成的阶段，以防止浸润性疾病高度可能的发展。在这种情况下，可以接受与大范围胰腺切除术相关的风险，并应行胰腺切除术。出于同样的原因，也有理由采取预防性胰腺切除术，以切除具有特定突变携带者的个体的浸润前胰腺病变。预防性胰腺切除术的概念似乎在将来会更具吸引力。不用说，这样的外科手术应该在医院中进行，并且应由对胰腺手术具有丰富经验和兴趣的外科医生来进行，以最大程度地降低外科手术的发病率和死亡率。
　　 考虑到胰腺癌的不良预后，即使在可切除疾病的患者中，也需要在早期和可能治愈的阶段进行早期诊断，以改善治疗效果。在诊断为浸润性胰腺癌但仍可治疗的阶段，优选在肿瘤进展早期发生的分子变化来诊断胰腺肿瘤。诊断浸润前甚至早期胰腺癌的临床影响可能是巨大的；实际上，有证据表明，切除小胰腺癌可以实现100％的5年生存率。可以对生物材料纯胰液样品进行分子分析，通过细针穿刺或细胞刷，胆汁和粪便或组织水平获得的胰腺细胞。ERCP允许收集纯胰液用于遗传分析，刷细胞学和活检。检测K-已提出该材料中的ras突变可用于胰腺癌的早期诊断。在绝大多数胰腺癌中，将K-ras突变定位于单个密码子极大地促进基因检测以特异性检测这些突变，而不是检测整个基因。但是，在患有良性疾病或什至是胆道结石的患者中，也观察到纯胰液中的K-ras突变，从而大大减少胰腺癌的发生。这种基因检测的特异性。
　　 通过免疫标记检测，间皮素的表达可用于胰腺困难活检的解释。血清中也可以检测到间皮素。p16INK4a定量测定启动子CpG岛甲基化已被检测为胰腺癌的筛查手段，据报道其特异性和敏感性分别约为90％和大于60％。免疫细胞学可以通过突变p53蛋白在细胞内的积累间接检测突变p53。在胰腺液中也检测到了p53基因的突变。这些突变可用于区分胰腺癌和慢性胰腺炎。在高比例的胰腺癌患者中已观察到纯胰液中端粒酶活性的增加，但在慢性胰腺炎或正常胰腺患者中均未观察到。SMAD4的免疫组化标记活组织检查和切除的组织中的蛋白可用于解释困难病例的组织学发现。表达的丧失强烈支持胰腺癌的诊断，而完整的SMAD4表达支持非胰腺恶性肿瘤的诊断。这对于评估转移灶可能有用。胰腺癌患者的微卫星不稳定性与发展其他癌症的风险相关；在治疗患有胰腺癌和微卫星不稳定性的患者时，应考虑这种关联，以便制定管理策略以及早发现其他同步或异时胰腺外癌症。
　　 从手术和实践的角度来看，应该注意的是，对于可能是炎症性或赘生性的胰腺肿块，经常进行外科手术切除。实际上，并非总是能够对这两个实体进行鉴别诊断，尤其是在临床表现和实验室/影像学检查结果不典型的情况下。在这种情况下，高度复杂的现代诊断方法可能不可靠，并且通常只有在根治性切除受影响的胰腺实质后才可能对单个患者进行准确的诊断，这对于两个慢性病患者都是合适的治疗方法。胰腺炎以及胰腺癌。在胰腺癌中观察到的几种分子改变具有预后意义。例如，已经报道K-ras基因突变是在手术和辅助化学放疗或单独手术后的阴性预后因素。EGFR或其配体的表达增加与恶性表型增强和预后不良有关;EGFR的过表达也与抗EGFR药物应答的可能性高有关。相反，具有基因组维持基因突变和微卫星不稳定性的胰腺癌预后较好，但对某些化疗方案的反应可能不同。丢失SMAD4表达与胰腺癌切除术后更好的生存率相关。因此，基于胰腺癌的遗传/子概况的信息可用于以更高的准确性确定癌症亚型，分类肿瘤表型和确定预后。
　　 由胰腺癌中观察到的特定基因改变引起的生化差异可用于靶向恶性细胞，同时避免正常细胞的损伤。例如，携带BRCA2的CAPANI胰腺癌细胞系基因突变对DNA交联剂丝裂霉素C非常敏感。在实验模型中，嘌呤合成抑制剂已被用于靶向在癌症中观察到的Mtap功能的选择性丧失。由于血管生成对肿瘤的生长至关重要，因此抗血管生成治疗代表一种有趣的胰腺癌治疗方法。贝伐单抗已与吉西他滨联用于胰腺癌，但并未显着延长生存期。靶向其他非VEGF途径的其他血管生成抑制剂，干细胞因子受体，Rafl，和类似FMS的酪氨酸激酶3已用于治疗晚期胰腺癌，但效果较差。其他抗血管生成药物，例如阿昔替尼，阿柏西普，整联蛋白和西仑吉肽，已用于转移性胰腺癌的治疗，而未改善患者的预后。厄洛替尼已证明晚期胰腺癌患者的生存率有小幅上升，但在统计学上具有显着意义。在2005年厄洛替尼是FDA批准的第一个针对胰腺癌的靶向疗法。另一种抗EGFR药物是西妥昔单抗，但是在III期临床试验中对局部晚期和转移性胰腺癌患者无效，但仍在研究胰腺癌的治疗中。基质金属蛋白酶抑制剂是血管生成抑制剂的其他实例，已被用于治疗胰腺癌而没有延长生存期。环氧合酶抑制剂可减少血管生成和癌症的侵袭性，并增强细胞凋亡。这些抗血管生成剂也已用于胰腺癌的治疗，结果相矛盾。
　　 肿瘤-基质相互作用可以介导肿瘤中的特定基因表达，可以用作治疗靶标。环巴胺可特异性灭活刺猬信号通路；已经显示，环巴胺在人胰腺癌的异种移植模型中产生显着的抗肿瘤作用，而在治疗的小鼠中却没有明显的副作用。激烈的研究集中在开发更有效的刺猬通路抑制剂。基于分子生物学的胰腺癌其他治疗方法包括基因治疗，信号转导抑制和溶瘤病毒治疗。集中的研究工作集中在免疫疗法在癌症治疗中的作用。免疫疗法目前是癌症研究中最重要且发展迅速的领域。被动免疫疗法包括使用体外产生的抗肿瘤药，而主动免疫疗法旨在通过疫苗接种在体内刺激抗肿瘤反应。