胰腺癌是全世界与癌症相关的死亡的第八大最常见原因，并且预后极差，总体5年生存率低于5％。胰腺癌的病因尚不清楚。许多危险因素与胰腺癌的发生率增加有关，包括吸烟，饮酒，糖尿病，慢性胰腺炎，饮食，肥胖和家族史。尽管最近几十年来许多癌症的生存率均取得显着改善，但胰腺癌的生存率却几乎没有提高。胰腺癌通常被诊断为晚期，超过80％的胰腺癌患者出现局部扩散和远处转移。这种延迟诊断是长期生存的主要障碍。因此，需要了解胰腺癌的侵袭和转移的分子生物学，以提高生存率。上皮-间质转化在胚胎发育，多种组织器官的分化以及癌细胞的转移中起着基本作用。进行EMT后，细胞具有迁移和侵袭特性，使它们能够通过细胞外基质迁移到远处的器官，从而使癌细胞在癌细胞的发展和转移起始过程中分化为多种类型。EMT的特征是通过抑制上皮标记物和获得间充质特征。大量数据表明，EMT发生在包括胰腺癌在内的人类实体瘤的发生和发展中。这篇综述介绍胰腺癌的发生，发展和预后方面的事件。最后讨论EMT对治疗耐药性的影响，并探讨改善胰腺癌临床管理的潜在方法。
　　 胰腺癌源于连续获得的几种遗传变化，这些遗传变化使胰腺导管上皮恶性转化为上皮内瘤变，并最终转化为完全浸润性癌。胰腺癌的突变事件包括KRAS癌基因的激活和肿瘤抑制基因CDKN2A，TP53，SMAD4和BRCA2的失活。KRAS突变发生在90％以上的人类胰腺癌中，这代表正常外分泌胰腺细胞发生恶性转化的关键事件。藏有胰腺癌细胞系KRAS突变倾向于表现出EMT诱导，而EGFR/Ras通路与EMT诱导的肿瘤起始细胞的发生和促进有关。致癌的KRAS活性通过调节免疫细胞的浸润以及特定的免疫细胞因子和细胞信号通路来影响胰腺肿瘤的微环境，这在EMT过程中也起着重要的作用。广泛的努力集中在抑制或逆转致癌性KRAS的表达。鼠标模型已经取得一些进展，其中阻止KRAS活性减慢胰腺癌的生长，甚至导致肿瘤消退。因此，直接抑制KRAS或其效应物，例如Akt和MAPK信号通路以及EMT的诱导物，可能是胰腺癌的有希望的治疗靶点。
　　 SMAD4失活发生在大约50％的胰腺癌中，导致转化生长因子B的细胞信号通路发生变化。TGF-B家族成员参与血管生成并调节细胞增殖，分化和凋亡，是EMT在胚胎发育以及肿瘤发病机理中的主要特征，也是特征最好的诱导剂。TGF-B在胰腺癌中的作用是复杂的。TGF-B信号转导失调是胰腺癌发展和进程中的常见事件，被认为可促进肿瘤相关途径和肿瘤微环境的发展。TGF-B抑制剂可阻断甚至逆转EMT过程，并在体内预防肿瘤转移。有趣的是，KRAS突变似乎是发生在具有低至中度不典型增生的上皮内瘤变的早期事件，而SMAD4突变似乎是发生在具有高度不典型增生的上皮内瘤变和侵袭性肿瘤中的相对较晚的事件。小鼠研究表明，KRAS激活与SMAD4失活协同作用，以加速胰腺肿瘤的发生和发展。
　　 最近的研究表明，一小组胰腺癌细胞似乎具有癌症干细胞功能，这通过特定细胞表面标志物和肝细胞的表达来确定生长因子，其中一些可能促进细胞间相互作用并激活许多EMT相关途径。CSC具有某些独特的特性，包括无限的自我更新，不对称分裂以及向其他细胞类型的分化，这使它们与大多数癌细胞区分开来，并为维持肿瘤生长提供了动力。新兴证据表明，EMT可产生具有干细胞特性的细胞，促进CSC表型，从而增强胰腺癌的致瘤和转移能力。EMT程序还可以由许多生长因子和细胞信号传导途径触发，包括血小板衍生生长因子，Notch和Wnt信号传导，其中一些对于调节胰腺肿瘤的生长至关重要。因此，EMT在胰腺癌的肿瘤发生和发展中起着重要作用，而EMT调节剂有望成为胰腺癌的候选治疗靶点。
　　 失去对细胞增殖的抑制作用是癌症的标志，被认为与钙粘蛋白介导的细胞间附着有关。E-钙粘着蛋白在上皮细胞中表达，在细胞粘附和运动中起着至关重要的作用。E-钙粘着蛋白的丢失可使肿瘤细胞稳定在间充质状态，产生源自上皮肿瘤细胞的单个迁移细胞。E-钙黏着蛋白功能或表达的丧失被认为是早期肿瘤向浸润性癌发展的关键步骤，也是EMT的基本事件。E-钙黏着蛋白表达的部分或完全丧失在未分化，非粘着性胰腺癌患者中尤为明显，这表明E-钙黏着蛋白的丧失在胰腺癌细胞的侵袭和转移过程中起着至关重要的作用。E-钙粘蛋白的丢失可能是由于遗传或表观遗传修饰和基因启动子沉默引起的，但胰腺癌中E-钙粘蛋白表达的调控尚不清楚。
　　 包括Snail家族成员，ZEB家族成员，bHLH家族成员和HDAC在内的一些因素是EMT的诱导剂以及E-cadherin启动子的有效阻遏物。蜗牛诱导的EMT通过抑制E-cadherin表达，增强癌细胞的侵袭能力和诱导免疫抑制作用，加速肿瘤淋巴结的侵袭和远处转移。蜗牛还可以改变细胞增殖并防止细胞死亡，这对于肿瘤细胞的转移过程至关重要。体内实验证明，Snail/HDAC1/HDAC2复合物通过抑制E-钙粘蛋白的表达来诱导人胰腺癌细胞EMT来促进胰腺癌的转移过程，而通过药物治疗抑制HDAC可以恢复E-钙粘蛋白的表达。体外研究表明，ZEB1与HDAC1和HDAC2结合并修饰CDH1启动子，而HDAC抑制和ZEB1敲低导致E-钙黏着蛋白表达并减弱胰腺癌细胞的增殖和迁移。这些发现揭示一个复杂的EMT调节器网络，它们相互连接，交流和合作以促进肿瘤的发展和进展。
　　 与大多数其他实体瘤相比，胰腺癌的特点是软骨发育不良和血管不足，这构成胰腺癌对化学疗法的抵抗力。致密基质的形成是胰腺癌的组织学标志，并构成一个动态区室，从根本上影响从肿瘤形成和发展到转移的整个过程。基质细胞表现为间质特征，EMT可导致胰腺癌中广泛的基质形成。肿瘤-基质界面，包括炎症因子和免疫抑制肿瘤微环境之间的通讯，在胰腺癌进展过程中起着至关重要的作用。EMT过程中涉及的许多分子，包括Snail，Wnt信号传导，SonicHedgehog，TGF-B，PDGF，HGF和EGF，也可以介导肿瘤-基质界面并诱导基质与肿瘤细胞之间的持续相互作用。刺猬信号已经引起广泛的关注，因为它起着促进间质增生的中介作用。刺猬最初被认为可以促进胰腺癌的发生和转移，而抑制刺猬可以阻止胰腺肿瘤的侵袭和转移。然而，最近的研究表明，由刺猬信号驱动的基质抑制了肿瘤的侵袭能力，并表现出对癌症转移的保护作用，因此刺猬抑制作用是加速而不是抑制胰腺癌的进展。这些发现促使研究人员改变抗癌策略，以识别新型治疗手段。
　　 炎症，特别是与肿瘤相关的炎症，富含异型增生，在促进胰腺癌的发生和发展中起着至关重要的作用。炎症会刺激EMT过程和癌细胞扩散；因此，地塞米松的抗炎治疗阻碍了癌症的传播，某些免疫相关的细胞因子，包括TGF-B，TNF-a，IL-1和IL-6，可以通过调节EMT诱导物的表达来触发EMT过程。炎性肿瘤微环境可能通过刺激EMT，促进癌细胞存活和增殖，抑制免疫监视并抑制癌基因诱导的衰老而赋予胰腺癌细胞启动，发展和转移的能力。因此，靶向促进肿瘤的炎症可减少肿瘤发生率，减缓肿瘤进展并阻止癌症转移。实际上，某些抗炎药，例如COX2抑制剂，阿司匹林或类固醇，对某些人类恶性肿瘤有效，包括结肠癌，前列腺癌，乳腺癌和淋巴样肿瘤。此外，抗炎疗法和常规疗法的组合极大地提高了癌症预防和治疗的功效和效用。因此，作为胰腺癌的特征，肿瘤基质炎症代表一种新的有效治疗靶点。胰腺癌中炎性肿瘤-基质微环境的干扰可能会刺激癌细胞的免疫监视，增强癌细胞对化学疗法的敏感性，并抑制EMT进程阻止癌症转移。
　　 除了钙黏着蛋白介导的细胞形态变化外，细胞骨架结构和微管动力学也是与EMT相关的细胞事件的关键因素。微管动力学对于细胞迁移是必不可少的，并受stathmin调节，后者是一种显着的微管去稳定剂以及EMT诱导剂。stathmin的过度表达与多种人类癌症的侵略性特征以及较高的侵袭和转移能力有关，抑制stathmin可以稳定微管，削弱细胞迁移并抑制EMT。因此，以稳定的athathmin的微管破坏动力学为目标来抑制胰腺癌细胞的生长和扩散代表了癌症治疗的另一种方法。
　　 由于局部浸润和早期转移的频率，胰腺癌的预后不良。大量证据表明，EMT状态与不良的预后和不良的临床结果相关，例如门静脉侵犯和淋巴结转移。EMT影响胰腺癌预后的机制尚不清楚。EMT诱导的癌细胞扩散可能是预后不良的主要原因。而且，具有EMT的癌细胞具有代表对化学疗法和放射疗法的抗性的CSC特征，这也是造成胰腺癌令人沮丧的治疗效果的原因.EMT和胰腺癌预后之间的关联可以通过大量EMT调节剂来证明，其中一些是胰腺癌的预后因素。在手术切除的胰腺癌组织中，EMT状态的特征是通过免疫组织化学检测发现，E-钙黏着蛋白表达降低，间质标记物表达增加。E-钙黏着蛋白表达的丧失与各种类型的人类癌症的不良临床结果相关，并且是胰腺癌预后不良的独立预测因子。一些EMT调节剂，例如Snail，ZEB1和HDAC1，在胰腺癌组织中过表达，通常与E-钙黏着蛋白的丢失和癌转移相关，与肿瘤的复发和长期生存率低有关。
　　 尽管在阐明胰腺癌的遗传学和分子生物学方面取得了新的进展，但是存活统计仍然很差，特别是对于患有晚期疾病的患者。即使在完全切除肿瘤后，早期胰腺癌患者的临床结果仍不能令人满意，因为可切除或不可切除的胰腺癌患者通常对化疗的反应有限。EMT表型细胞不仅在胰腺癌的肿瘤形成，进展和转移中起着至关重要的作用，而且在胰腺癌的治疗抗性中也起着至关重要的作用。对常规化疗耐药的肿瘤表现出间质形态并表达某些EMT标记。肿瘤基质细胞环境也影响胰腺癌进展的发展和治疗耐药性。因此，EMT调节剂是抗癌治疗的丰富分子靶标。已经取得一些进展；抑制EMT不仅可以逆转癌细胞的EMT表型，还可以增强对细胞模型和人类肿瘤中药物治疗的敏感性。
　　 E-cadherin的功能丧失是EMT的标志，可以通过CHD1基因的遗传突变，表观遗传失活和转录沉默来介导。在这些机制中，由特定转录因子调控的CHD1基因表达的转录沉默可能是最常见的事件。这些转录因子不仅充当EMT的细胞内诱导剂，而且还充当阻断肿瘤进展的治疗靶点。组蛋白脱乙酰基酶HDAC1和HDAC2受Snail和ZEB1调节，并通过CDH1中组蛋白H3和H4脱乙酰化来介导胰腺癌细胞E-钙粘着蛋白表达的损失。启动子。抑制Snail，ZEB1和HDACs诱导EMT逆转，肿瘤细胞迁移和增殖减少以及药物敏感性增强。HDAC抑制作用还可以抑制细胞周期进程，促进DNA修复，并诱导肿瘤细胞凋亡和自噬，这是治疗癌症的令人鼓舞的概况。HDAC抑制剂作为一种新的抗癌药的开发已取得实质性进展，并且一些HDAC抑制剂已在临床试验中进行研究。此外，蜗牛作为E-钙粘蛋白的有效阻遏物，既可以增加肿瘤的侵袭能力，又可以抑制免疫反应。抑制蜗牛同时抑制EMT诱导的癌症转移和免疫抑制，恢复恶性肿瘤患者的免疫能力。这些发现表明，逆转癌细胞的EMT表型可能会同时改善由癌细胞产生的其他不良后果，这表明潜在的肿瘤疗法可用于癌症的侵袭和转移。
　　 肿瘤基质的形成与EMT过程密切相关。最近的证据表明，肿瘤基质细胞提供了一种促进癌症的微环境，该环境增强了肿瘤的免疫抑制以及肿瘤对有效治疗的抵抗力，包括传统的化学疗法和放射疗法。在过去的十年中，研究人员已尝试通过靶向肿瘤与基质的相互作用来治疗胰腺癌，包括靶向胰腺星状细胞，抑制细胞外基质沉积，抑制血管生成，逆转免疫抑制并激活胰腺癌的免疫反应。在小鼠模型中，通过抑制Hedgehog信号通路耗尽肿瘤相关基质组织的药物会增加瘤内血管密度和吉西他滨的瘤内浓度，促进药物递送并增强化学治疗剂抗胰腺癌的功效。在抑制PSC功能和增强宿主免疫反应方面也已取得进步。这些发现表明，与肿瘤-基质相互作用相关的微环境可能是胰腺癌的替代治疗靶标。
　　 MicroRNA是调节基因表达的小型非编码RNA分子，在包括EMT在内的各种生物过程中都是重要的调节分子。某些microRNA起着抑癌作用，而其他microRNA，包括microRNA-21，microRNA-155，microRNA-520，microRNA-221和microRNA-203，表现出致癌活性。在这些microRNA中，microRNA-200家族在胰腺癌的进展中可能是最重要的。确实，研究已经强调microRNA-200s在调节EMT和控制胰腺癌细胞转移能力中的重要性。在具有吉西他滨耐药性的胰腺癌细胞中，microRNA-200家族的表达显着下调，表现出典型的EMT特征，而microRNA-200s的重新表达通过上调E-钙粘蛋白和E-cadherin的表达而逆转EMT表型。下调ZEB1和ZEB2的表达。相反，Snail，ZEB1和ZEB2也抑制microRNA-200s的表达，形成microRNA和E-钙粘蛋白交叉调节转录阻遏物的反馈环，从而影响EMT过程和癌症转移。此外，microRNA-200s的强制表达可恢复EMT诱导的耐药胰腺肿瘤细胞的化学治疗敏感性。由于特定microRNA的异常表达与胰腺癌的疾病进展和耐药性有关，因此抑制或重新表达这些microRNA可能是阻止肿瘤进展和克服耐药性的新策略。
　　 自噬是通过溶酶体途径介导不必要或功能失调的细胞成分降解来维持细胞存活的基本生理过程，在饥饿和缺氧条件下可加速癌症的侵袭和转移。最近的研究表明，自噬通过诱导EMT促进肿瘤侵袭，而EMT激活自噬以维持肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞介导的杀伤的抵抗力。我们已经证明抑制辐射诱导的自噬会增加胰腺癌细胞的放射敏感性。这些结果表明自噬与EMT协同作用可能使肿瘤细胞逃避免疫监视，化学疗法和放射疗法的治疗，这表明一种有前途的治疗策略，即抑制自噬可使具有EMT表型的耐药肿瘤细胞对免疫疗法和常规疗法敏感。EMT过程是生理和病理发展的基础。异常激活的EMT表型是胰腺癌发生，发展和耐药的关键事件，可能与治疗方法有关。由于EMT受转录调节因子，细胞信号通路和microRNA的复杂网络控制，因此针对EMT激活剂的小分子抑制剂将为设计靶向治疗方法铺平道路。EMT过程还赋予癌细胞对凋亡和衰老，免疫抑制和免疫抵抗以及干细胞特性的抵抗力，这为开发针对肿瘤细胞及其微环境的多模式疗法开辟了新途径。