从2013年到2017年，胰腺癌是美国与癌症相关的第四大死亡原因，女性为第五其预后仍然很差，五年净生存率不到10％。造成这种不良预后的原因有很多，包括早期诊断差，根治性手术后复发率高以及对化学疗法和放射疗法的强烈抵抗力。静脉血栓形成已被确定为癌症患者第二大死亡原因，仅次于癌症进展。胰腺癌发生静脉血栓栓塞的风险最高。在系统分析中，胰腺癌患者的血栓栓塞事件预示着过早死亡率，有症状的VTE是死亡的独立危险因素。然而，抗凝治疗与更长的生存期无关，在没有其他适应症的情况下，不应使用抗凝剂来延长癌症患者的生存期。这表明血栓形成是癌症过程中的晚期事件。血栓形成的控制不能阻止癌症的进展。有趣的是，纤维蛋白降解产物D-二聚体可在可切除的胰腺癌中发现而无血栓形成，并且与这些患者的预后不良有关。D-二聚体是继发性纤维蛋白溶解的产物，其目的是分解血栓并维持血管系统的通畅。这表明尽管胰腺癌患者尚未形成血栓，但血栓形成的病理状态已经存在。
　　 初级纤溶是在实体瘤和原发性纤溶的仅孤例的设置在罕见转移性前列腺癌已经报道和乳腺癌，能够由抗肿瘤治疗可以颠倒。尽管迄今为止尚未在胰腺癌中报告，但与原发性高纤蛋白溶解有关的因素，例如组织纤溶酶原激活物和尿液纤溶酶原激活物，在胰腺癌患者的组织匀浆和血清中发现高浓度的三聚氰胺。这表明纤溶酶原更有可能被激活，因为这些高浓度的纤溶酶原激活剂会导致胰腺癌的纤溶级联反应。了解与肿瘤相关的血栓形成和纤维蛋白溶解相关的异常因素，已经产生有关胰腺导管腺癌生长和扩散的机制的新假说。将首先回顾研究以确定与PDAC中的凝血和出血系统相关的因素，并推测这两个不同的系统可能如何相互关联并促进PDAC的转移。然后将讨论针对胰腺癌凝血和出血系统相关分子的潜在策略以及PDAC研究和治疗新方向的发展。
　　 纤维蛋白溶解系统是高度调节的酶促过程，可防止血管内纤维蛋白的不必要积累，并能够去除血栓，这更合适地称为纤溶酶原激活剂系统。在人类中，t-PA和u-PA是该系统的两个激活剂。u-PA在肿瘤组织中的高表达和血浆uPA的水平升高长期以来，结肠癌，肺癌，基底细胞癌，子宫内膜癌和宫颈癌已引起人们的关注。在乳腺癌，结肠直肠癌，食管癌，胃癌，肝细胞癌，前列腺癌，肉瘤患者的无复发和总体生存方面，肿瘤组织中u-PA的过度表达或血清中u-PA的升高具有很强的独立预后价值，头颈部鳞状细胞癌。在胰腺癌中，纤溶酶原激活剂系统的重要性也得到了证明。所述的第一项研究上的u-PA在胰腺癌是在1993年进行的，这表明，胰腺癌，78％过表达的u-PA和这个过表达与存活降低相关。十年后，另一项研究证实这些结果，该研究显示出较高的u-PA表达率，存档石蜡切片中的表达率为93％。在胰腺上皮内瘤变病变中也发现了u-PA染色，但在正常组织中没有发现这表明u-PA是胰腺癌恶性转化的早期事件。此外，原位杂交实验揭示u-PAmRNA的存在，不仅存在于肿瘤细胞的细胞质中，而且存在于肿瘤基质的血管中，这表明u-PA应该可以通过血清分析检测出来。实际上，胰腺癌或胆道癌患者中肿瘤组织中u-PA的过度表达与u-PA的血清水平相关。总之，u-PA的过表达与胰腺癌的快速进展，侵袭性和总体生存期短密切相关。
　　 t-PA是纤维蛋白溶解途径中研究最深入的化合物之一，已在多种肿瘤中检测到，例如卵巢癌，肺癌，乳腺癌，胶质瘤，肝细胞癌，喉肿瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胃癌和结肠癌。然而，癌症组织中的t-PA抗原水平在不同的肿瘤类型中变化。在非小细胞肺癌，胃癌和结肠癌中，t-PA水平显着低于正常组织。然而，与对照组相比，乳腺癌患者的t-PA水平显着更高。t-PA在预后中的意义也存在争议，一些研究表明，tPA在原发性乳腺癌活动度最低的四分位数中最低的肿瘤患者的总生存率显着降低。然而，其他人发现，无显着性，在胃癌，发现肝细胞癌。尽管在许多癌症中t-PA的价值各不相同，但多项研究表明t-PA在胰腺癌组织中过表达。在组织匀浆的平均的t-PA浓度逐渐在箱子与正常胰腺，慢性胰腺炎，胰腺癌增加。此外，t-PA在胰腺肿瘤细胞的生长，侵袭和血管生成中也起着重要作用。胰腺癌患者组织匀浆中t-PA浓度升高与血管浸润有关，血清中t-PA浓度高于组织匀浆。此外，胰腺癌患者对t-PA的脆弱性增加，可能解释了胰腺癌术后出血的较高发生率，但在肺癌术后的患者中只有1.3。
　　 纤溶酶原-纤溶酶系统，也称为纤维蛋白溶解系统，据报道与肿瘤发展，增殖，侵袭和肿瘤血管生成的各种过程有关。过表达的t-PA和u-PA在肿瘤细胞中局部激活纤溶酶原至纤溶酶，这反过来又激活潜伏金属蛋白酶，潜生长因子和细胞外基质蛋白的降解，例如层粘连蛋白和纤连蛋白。据信，所得的ECM蛋白水解使细胞脱离其粘附位点，从而允许细胞迁移，这表现为在局部位点的侵袭，以及通过迁移到血液系统的循环肿瘤细胞在远处的位点的转移。因此，假设u-PA系统可能负责CTC的产生和D-二聚体的生产。先前的研究表明，D-二聚体是胃癌和转移性乳腺癌中CTC的重要陪伴。等离子的u-PA在早期乳腺癌与高度的CTC相关联和u-PA过度表达CTC_EP，但不是在CTC_EMT。这些结果表明，过表达u-PA的CTC_EP细胞从病变脱离并直接侵入血液系统。
　　 在胰腺癌，高浓度的d二聚体， uPA和tPA在血浆中发现并用存活率降低在胰腺癌相关和预测的非切除。尽管D-二聚体，u-PA，t-PA和CTC之间的关系仍然未知，但研究表明，t-PA和u-PA可以通过激活胰腺癌中的纤溶酶原来促进转移。t-PA与膜联蛋白II结合，膜联蛋白II在胰腺癌中过度表达，并加速纤溶酶原向纤溶酶的细胞表面转化。使用特定的六肽破坏t-PA/annexinII相互作用会显着降低胰腺癌细胞的体外侵袭能力。同时，u-PA与其受体结合以激活纤溶酶原。重要的是，u-PAR和u-PA都在人胰腺癌组织中高表达，并且u-PAR的表达始终与其配体u-PA的表达相关。此外，抑制u-PAR–u-PA系统可防止侵袭，和u-PAR–u-PA系统的上调促进了胰腺癌的EMT和转移。
　　 因此，推测纤溶系统的激活是胰腺癌局部浸润和远处转移的第一步。根据该假设，建议在胰腺癌患者中可以检测到四氯化碳。大多数胰腺癌患者在早期没有症状，并且缺乏有效的早期检测方法。因此，检测CTC可能是早期发现胰腺癌的有效方法，尤其是在发生胰腺癌的高风险病例中。此外，由于癌组织深而隐蔽，难以进入。因此，尽管在胰腺癌的临床管理中常规实施CTC仍然存在许多挑战，但检测CTC可能有助于澄清诊断并指导治疗。凝血是一个动态系统，代表凝血和出血之间的平衡，通常在正常生理状态下会保持这种平衡，并且通常会在疾病条件下发生变化。实验室检查发现，约60–100％的恶性肿瘤患者具有止血变化，包括无血栓形成的患者。这些变化包括不同程度的血液凝固异常，例如缩短的活化部分凝血活酶时间，血小板增多，循环血液凝固蛋白纤维蛋白原，因子V，VIII，IX和X的水平升高，以及血纤蛋白或血纤蛋白原的浓度增加，或两者都是降解产物。
　　 据报道，长期的血栓形成是血栓形成的主要危险因素。胃癌中血小板增多症的患病率是11.4％，肺癌是32％，直肠癌是和8％，预测非小细胞肺癌和胃癌的预后较差。此外，血浆纤维蛋白原的高水平是血栓形成的另一个重要危险因素，在小细胞肺癌的45.8％中发现血栓形成，在34％的小细胞肺癌中发现。卵巢癌中，肾细胞癌中有占56.7％。高血浆纤维蛋白原也被认为是不良的预后因素，并预测生存期较短。在晚期胰腺癌中，VTE代表常见的并发症，估计发生率在12.1％至42％之间。有症状的VTE是死亡的独立危险因素。没有VTE的胰腺癌患者中存在许多与血栓形成相关的因素。据报道有15.2％的胰腺癌有血小板增多症。患有T3和T4肿瘤的胰腺癌患者高于患有T1–2肿瘤的患者。此外，血小板浓度高与胰腺癌的预后较差和发生远处器官转移的高风险有关。与血栓相关的另一个因素是血浆纤维蛋白原水平高，可手术切除的胰腺癌术后患者中有32.8％，I-IV期患者中有24.8％。同样，血浆纤维蛋白原水平≥400mg/dL是局部晚期胰腺腺癌不良无进展生存期和OS的独立预测因子。值得注意的是，无论是血小板和纤维蛋白原水平的胰腺癌患者血浆中的同时和显著升高。较高的纤维蛋白原/血小板水平与远处器官转移之间也存在显着相关性。因此，认为胰腺癌患者中高水平的纤维蛋白原和血小板将有助于四氯化碳锚定并粘附在血管壁上，促进癌细胞形成血凝块，从而导致远处转移。
　　 在进入循环系统后，CTC必须在生长之前依附于目标器官的微脉管系统。显然，对微血管的粘附或锚固是血行转移的关键步骤。血小板表达许多用于粘附和聚集的细胞表面受体，包括糖蛋白Ib-IX-V复合物的受体和GPIIb-IIIa整联蛋白与纤维蛋白原和纤连蛋白，还可能通过支持出来的脉管系统的稳定的粘合到内皮或肿瘤细胞的轮回向的CTC和血管内皮细胞之间的物理相互作用。血小板与粘附在血管壁上的肿瘤细胞之间的分子配位关系得到了很好的描述，这种分子配位支持从血液中转移。血小板膜糖蛋白aIIBB3复合物， GPa磅，和GPVI促进肿瘤细胞血小板粘附和聚集，从而促进转移性播种。P-选择蛋白是一种血小板表面蛋白，已知与肿瘤细胞上的CD24结合，导致它们与内皮细胞的粘附，并在炎症，血栓形成，癌症生长和转移中介导白细胞，血小板和癌细胞的粘附。P-选择蛋白介导的癌细胞在动态流动条件下粘附于固定的血小板和固定的血小板通过P-选择蛋白和GPaIIbB3支持癌细胞在动态流动条件下的束缚，滚动和牢固粘附。
　　 但在胰腺癌中，仍有许多研究血小板作用的机会。血小板通过与内皮细胞结合的血小板受体GPIb/IX/V复合物粘附于vWF。这种相互作用负责血小板的束缚，滚动和激活，这些血小板最终会牢固地粘附在一起，从而导致血栓形成。最近，发现一种新型分子波形蛋白在血小板表面表达，并充当vWF的粘附受体。与其他肿瘤相比，胰腺癌中波形蛋白的表达增加了3倍，而波形蛋白中更特异性的抗原同工型在胰腺癌中的表达高5-10倍。因此，假设波形蛋白也将循环血液中的胰腺癌细胞与vWF分子结合。这表明血小板在循环的胰腺癌细胞周围富集，因为vWF分子捕获了CTC并粘附在毛细血管壁上，并捕获血小板。胰腺癌细胞会被周围的血小板紧密粘附在一起，从而更容易形成血栓。同时，血小板形成保护性网络，阻止自然杀伤细胞介导的肿瘤细胞消除。
　　 纤维蛋白原充当肿瘤细胞上的特定受体与血管内皮或粘附的血小板和白细胞之间的“分子桥”，以促进癌细胞转移。尽管发现纤维蛋白原缺乏对明显的肿瘤形成和肿瘤生长所需的时间没有影响，但它显着降低肺和区域淋巴结自发性宏观转移的发生率。纤维蛋白原似乎通过增强目标器官的脉管系统中单个肿瘤细胞栓子的持续粘附和存活来促进转移。已经证明，纤维蛋白原结合到内皮细胞上的细胞间粘附分子-1可以介导白细胞和血小板的附着。肿瘤来源的ICAM-1是免疫细胞肿瘤浸润的重要停靠点，功能上促进胰腺癌细胞转移。有趣的是，与健康对照组相比，胰腺癌患者手术标本中ICAM-1的表达增加五倍，而这种增加的ICAM-1水平与淋巴结转移，晚期肿瘤分期和较短的生存时间相关。然而，正常的人胰腺表达低水平的ICAM-1。这表明ICAM-1可能是有希望的治疗靶标，并且可能在胰腺癌的进展和转移中起重要作用。因此，胰腺癌治疗网推测胰腺癌患者中高纤维蛋白原水平可能会促进CTC粘附并通过ICAM-1固定在内皮上。总之，在胰腺癌中，高浓度的血小板和纤维蛋白原可能共同作用，以帮助CTC粘附至血管壁。
　　 经由血小板受体的肿瘤细胞粘附导致血小板活化和次级介质的释放，从而产生正反馈活化机制。一旦激活，血小板就会改变形状并脱粒，释放出高浓度的可溶性因子，包括转化生长因子-B，血小板激活因子，组胺，5-HT和5-羟色胺，它们可以作为信号用于靶细胞，包括先天和适应性免疫系统的细胞。最近综述了血小板与其他免疫细胞的相互作用。先前的研究表明，血小板中的TGF-B减少了自然杀伤细胞颗粒的动员，NK细胞上NKG2D受体的下调以及干扰素-y的分泌。此外，血小板覆盖的肿瘤细胞可能会导致I类MHC转移到肿瘤细胞表面，导致NK细胞的细胞毒性和IFN-y产生受损。换句话说，NK细胞中NKG2D的下调和血小板包被的肿瘤细胞的“假正常”表型会干扰“诱导的自我”和“缺失的自我”肿瘤细胞的识别和消除，从而损害NK细胞肿瘤的免疫监测。除NK细胞外，血小板中的TGF-B可以完全阻断T细胞增殖，成胚和IFN-y产生。血小板通过主要的糖蛋白A重复-TGF-B轴破坏针对癌细胞的T细胞免疫力。此外，抗血小板药可以通过过继性T细胞转移增强免疫疗法的抗肿瘤作用。
　　 最近回顾血小板与嗜中性粒细胞的相互作用。一项先前的研究表明，活化的血小板将中性粒细胞呈现出高迁移率的第1号框，促进中性粒细胞胞外捕获物的挤出，能够捕获CTC，从而促进肿瘤细胞早期粘附于远处器官。在肺癌模型中。尽管在许多肿瘤模型中均已证明了血小板介导的肿瘤免疫逃逸，但在胰腺癌方面的研究很少。最近发现在人类和鼠类胰腺肿瘤中均可以检测到NETs，提示浸润性中性粒细胞将NETs释放到肿瘤微环境中。晚期糖基化终产物受体的基因消融导致NET形成的倾向降低，血清DNA降低。RAGE是III类MHC蛋白受体，可介导血小板与中性粒细胞的相互作用，并在活化的血小板表面越来越多地表达。HMGB1通过富含血小板的人冠状动脉血栓中的RAGE与活化的血小板结合。有趣的是，胰腺癌中循环中的HMGB1升高，已显示出它会刺激NET的形成。因此，假设在血液系统中可能会发现NET，它们会捕获癌细胞以保护其免受NK细胞的侵害，从而促进胰腺癌患者的转移。另外，纤维蛋白原帮助血小板粘附于肿瘤细胞，而血小板又通过形成凝血酶而促进更多的纤维蛋白原在肿瘤细胞周围聚集。它们的相互促进作用可保护肿瘤细胞免受NK细胞毒性作用。但是，如何血小板活化和纤维蛋白凝块介导免疫逃逸还是需要的确切机制是在胰腺癌中定义。
　　 众所周知，经典的抗血小板/抗血栓形成剂包括阿司匹林和低分子量肝素。目前，建议将LMWH作为护理标准。美国临床肿瘤学会建议将普通肝素，磺达肝癸钠或LMWH作为一线治疗药物，除非由于高出血风险或活动性出血而禁忌使用。但是，关于癌症中其他抗血小板药物的临床信息很少，但是其中一些可能对癌症患者有益。换句话说，这些药物处于临床前阶段或临床试验的不同阶段，部分药物可能会在不久的将来上市。研究指出靶向于血小板膜的特定分子，例如蛋白酶活化受体4，糖蛋白的GPIIb-的GPIIIa复杂，所述GPIB-V-IX复合物， GPVI，整a6B1和aIIbB3和p-选择，表现出显着的实验性抗转移作用。有趣的是，这些分子均介导血小板粘附的特征，这进一步证实了血小板粘附在肿瘤细胞转移中的重要性。P-选择素抑制剂，GPVI和GPIba拮抗剂正在开发中。其他新兴的抗血小板药物包括靶向血小板激活受体和抑制受体的抗凝血剂，抗凝剂和植物性食品也可能具有抗肿瘤作用。有趣的是，对这些可能影响肿瘤转移和肿瘤发生的新药进行全面表征，这肯定会提高对肿瘤治疗的认识。血小板抑制剂也可能具有其他抗肿瘤机制，例如阻断血管生成和免疫抑制性前列腺素，这将有助于其抗肿瘤活性。由尼古拉斯Arkadopoulos小组亮点家庭新型口服抗凝血药，其中达比加群酯，利伐沙班，阿哌沙班和edoxaban，每一个与自己的特殊药代动力学和药效学，它进行详细的总结另一种评论文章.然而，使用NOAC预防VTE当然是有争议的。与化疗成分，胃肠道异常以及肝肾功能不全的潜在药物相互作用仍然是NOAC给药的重要决定因素，这表明NOAC的生物利用度有限，并且是临床上未进行的主要原因。在这里，胰腺癌治疗网将重点介绍阿司匹林和LMWH，其分子机制，效率和对患者的益处已得到充分讨论。
　　 阿司匹林是一种抗血栓形成药物，已成为癌症预防和预后研究的重点。这些研究中的一些已显示出良好的效果，而其他研究未发现癌症发病率有任何显着降低。这些研究已被审查。此外，定期服用阿司匹林可降低多种癌症的长期风险和远处转移的风险。在胰腺癌中，来自15项临床研究或分析的证据表明阿司匹林具有化学预防作用有些争议：五项试验支持阿司匹林的保护作用，一项表明有害作用，而另一项则显示无显着相关性。在显示出保护作用的研究中，所有研究均表明长期服用阿司匹林或过去5至10年或更长时间与降低癌症发生风险有关。随着使用时间的延长，这种降低风险的趋势也很明显。此外，高剂量的阿司匹林而不是低剂量的阿司匹林可能与降低胰腺癌的风险有关，特别是对美国人而言。为了更好的临床实践，应进一步努力探索化学预防作用以及阿司匹林的剂量，使用频率和使用时间。十年前进行的一项对20项研究的荟萃分析估计，患有糖尿病的人的胰腺癌相对危险度是未患有糖尿病的人的两倍。因此，二甲双胍和阿司匹林的组合可为胰腺癌的预防和治疗提供累加作用，并可能产生协同作用。前瞻性临床试验的迫切需要，其结果可能会形成对糖尿病患者的预防胰腺癌的一个里程碑。阿司匹林在胰腺癌中的治疗作用涉及多个分子靶标，包括：抑制持续的细胞存活和增殖，减轻基因组的不稳定性和突变，调节癌症的免疫和炎性特征，抗肿瘤血管生成，并阻碍癌细胞适应微环境。一项动物研究表明，在胰腺癌原位模型中，阿司匹林通过抑制avB1/B3整合素和p-选择素强烈抑制转移的形成。阿司匹林对血小板的抑制作用可能通过调节胰腺癌中c-MYC癌蛋白的表达来影响其诱导细胞增殖的能力。此外，活化的血小板衍生的TGF-B1通过刺激PI3K/AKT和MEK/ERK信号传导导致胰腺癌细胞中顺铂敏感性降低。这表明抑制血小板活化可以逆转胰腺癌对顺铂的耐药性。
　　 发现LMWH可以降低癌症患者的死亡率。此后，许多数据通过体外和体内研究显示了肝素和LMWH的潜在抗转移活性。这些体外研究表明，肝素或LMWH处理可通过抑制P-选择蛋白介导的血小板与癌细胞表面粘蛋白配体的相互作用来减轻小鼠的肿瘤转移，这增强癌细胞与血小板之间粘附的重要性。在晚期胰腺癌患者中，体外研究表明达肝素可以减少血清介导的癌细胞侵袭诱导。硫酸化非抗凝肝素在小鼠胰腺癌模型中明显增加肿瘤坏死，吉西他滨反应的增强，并在人脐带血管段和小鼠模型中抑制胰腺癌细胞的粘附和转移。临床数据显示，萘达普林和达肝素可以预防接受化疗的晚期胰腺癌患者的血栓栓塞事件。然而，没有分析生存数据。
　　 在213例晚期胰腺腺癌患者中，LMWH治疗未产生生存差异。然而，在转移性胰腺腺癌亚组中，LMWH治疗对患者而言是生存优势。LMWH组和非LMWH组的中位生存期分别为6.6个月和3.8个月。另一项研究对69位晚期胰腺癌患者进行了随访，随访时间少于25个月，该研究表明在化疗中添加LMWH可以显着改善对化疗的反应和晚期胰腺癌患者的生存期延长。但是，另一项前瞻性临床研究在312例胰腺癌患者中进行，随访时间长达60个月，未显示无进展生存期的显着差异或这些接受LMWH或不接受LMWH化疗的患者的总生存期。然而，接受LMWH化疗的APC患者有症状VTE的总累积发生率低于未接受LMWH的患者。两组之间的主要出血事件数量相似。然后，这些研究中的生存数据不一致可能是由于入组患者的人数与随访时间之间的差异所致。
　　 一项荟萃分析表明，对于没有VTE的实体恶性肿瘤患者，预防性LMWH的使用对总体生存率没有明显的影响。最新的荟萃分析证实这一结果，这是Cochrane在2016年的第二次更新。研究表明，LMWH的一级血栓预防可显着降低化学疗法治疗的门诊癌症患者的症状性VTE发生率。因此，LMWH作为预防转移和改善生存期的药物需要进一步研究。越来越多的注意力集中在纤维蛋白溶解和凝血系统的活化在癌症中的作用。胰腺癌治疗网的综述表明，胰腺癌患者的纤溶和凝血系统被激活，表现为高浓度的t-PA，u-PA，D-二聚体，纤维蛋白原或血小板。这些因素相互配合，促进癌症免疫逃逸，以实现局部浸润和远处转移。用阿司匹林和LMWH靶向这两种系统的分子来预防和治疗癌症转移已被广泛讨论。然而，其他新型抗血小板/抗血栓形成剂仍处于临床试验前阶段或临床试验的不同阶段，但是其中一些可能对癌症患者有益，并且在不久的将来可在市场上获得。