每年估计有43140名患者被诊断出胰腺癌，导致36800例死亡。患者通常无症状，目前尚无早期检测的既定方法。自1975年以来，胰腺癌的5年生存率仅从2％提高到6％。仅有7％的病例在早期被诊断出来，即使疾病局限于胰腺，其5年生存率也只有22％。初次就诊时，患者可分为三类：可切除疾病的患者，边缘性可切除疾病的患者和不可切除疾病的患者。可切除和不可切除的定义普遍同意；然而，尽管提出指南和共识性声明，但关于边界可切除疾病的定义仍存在争议。对于可切除的胰腺癌，历史上一直采用手术优先的方法。不幸的是，只有10％到20％的患者患有可切除的疾病。此外，对于接受切除的患者，其5年生存率介于10％和25％之间，即手术切除切缘阴性率的范围是49％至71％。考虑到潜在的低利率R0疾病，以及局部复发率很高，手术以外单独的策略已经在打击这种破坏性疾病的尝试被使用。
　　 改善可切除胰腺癌患者结局的一种策略是在切除后用辅助化学放疗治疗他们。基于在早期的研究有希望的结果，美国国家综合癌症网络指南目前推荐辅助化疗或放化疗治疗谁接受手术切除，并且没有复发或转移性疾病的证据的患者。随后的研究，然而由于大约25％的患者由于手术恢复而无法完成其辅助治疗过程或该过程被延长，因此该方法可能不是最佳方法。在患有不可切除疾病的患者中，有或没有放疗的化学疗法已用于姑息治疗目的，对某些患者有益。
　　 改善可切除疾病患者结局的另一种策略是在切除前用新辅助化学放疗治疗他们。这种方法的基本原理是早期治疗微转移性疾病，向血管良好的肿瘤和可能更健康的患者提供化学疗法或放射疗法，使侵袭性肿瘤得以自我宣告的额外时间以及R0切除率的提高以及本地故障率的降低。多项研究在潜在的可切除胰腺癌中显示出新辅助治疗的益处。这里需要强调获得阴性病理切缘的重要性。正如预期的那样，切缘阳性的患者比切缘阴性的患者的生存期短得多。在最近的荟萃分析中在胰腺癌的新辅助治疗中，可切除肿瘤在治疗前的切除率为73.6％，R0率为82.1％，而对于被认为不可切除的肿瘤在治疗前的切除率为33.2％，R0率为79.2％。这项荟萃分析突出新辅助方法的好处，即可切除病例的R0率较高，并且某些患者肿瘤从不可切除状态转变为可切除病例的高R0率。
　　 这将我们带到了最终的策略，以改善可能导致胰腺肿瘤切除术的胰腺癌患者的预后。因为只有不到20％的胰腺癌患者可以接受手术治疗，所以另一种治疗策略是治疗边缘可切除的疾病患者，以期使肿瘤可切除。大约有7％的患者亚组中没有转移性疾病的证据，但确实有局部侵袭性疾病，属于可切除的临界类别。最近已努力来治疗患者可能切除肿瘤，以打算将提高R0切除的数量。荟萃分析上面讨论显示该患者群体中R0率为79.2％的图。目前，美国国家综合癌症网络指南包括针对边缘可切除肿瘤的新辅助治疗的可选建议，但建议希望具有可切除疾病的新辅助治疗的患者参加临床试验。
　　 许多小组研究了各种术前化学疗法和放射疗法的临床有效性。已经使用的化学治疗剂包括吉西他滨，5-氟尿嘧啶，丝裂霉素C，铂化合物和紫杉醇，并且列表还在继续增长。胰腺的吸收辐射剂量通常为30至60Gy。除了使无法切除的肿瘤可切除之外，术前新辅助化学放疗比辅助化学放疗的益处还包括：获得更高百分比的负手术切缘；靶向被认为灌注良好的组织，从而产生更有效的化疗效果；避免在辐射场内出现固定的肠子；在进行大型复杂手术之前提高对化学放射的耐受性。尽管已经报道与这些各种化学放疗方案相关的临床有效性和结果数据，但很少有研究关注与治疗相关的组织学作用。考虑到当前基于结果的医学文化以及关于最佳治疗方式的不确定性，已经使用几种结果来评估胰腺癌治疗的治疗效果。这些措施包括临床措施，放射学措施和病理学措施。
　　 美国病理学家学会检查外分泌胰腺癌患者标本的方案目前建议报告对先前化学疗法或放射疗法的肿瘤反应。尽管该方案承认尚未建立完善的肿瘤反应分级系统，但仍建议使用以下肿瘤消退分级系统：0级，完全反应；1级，中等反应；2级，最小反应；3级，反应差。该协议还指出，可以使用其他系统来评估肿瘤反应。本文的目的是回顾已发表在文献中的病理学分级方案；提供对胰腺癌术前治疗反应分级的图解和指南，以及帮助实践病理学家使用这种分级系统在他们的临床实践中。对治疗效果进行组织学评估的准确报告和一致性，对于比较不同的临床变量以及就未来要采取的最佳疗法做出循证决策至关重要。
　　 根据影像学和组织学检查结果评估放射治疗效果。从组织学角度，他们检查一系列18例患者中严重退化性癌细胞的数量。按照他们的标准，SDCC要么不存在，不聚结或不规则形状的核，要么嗜酸或空泡的细胞质。治疗效果分为3类：三分之一或以下的癌细胞群代表SDCC；三分之一至三分之二的癌细胞群代表SDCC；大于2的癌细胞群代表SDCC。癌细胞群的三分之二代表SDCC。这些组织学类别与放射治疗后影像学检查相关。此外，作者描述3种组织学模式：A型，主要为纤维化和少量SDCC，但未发现未受影响的癌细胞；B型，结缔组织状纤维状囊，在病灶周围主要是SDCC，在中心则是未受影响的癌细胞。和C型，SDCC随机分布在未受影响的癌细胞内。这些组织学模式之间的差异与SDCC的百分比相关。有趣的是，在一项对新辅助疗法有反应的临床试验中，近77％的病例符合A型组织学模式。
　　 研究的主要结果是基于手术参数。辐射耐受性良好。初始研究中有限的生存数据报道，术后12个月仅因癌症死亡1名。在使用I评分方案的临床试验中，26例中的13例表现出大于80％的SDCC，但是组织学反应的评估没有关联总体或无病生存。据报道，该临床试验的一名患者出现局部复发，该患者在新辅助治疗后的切缘阴性，并且该患者缺乏组织学应答的证据。用于确定治疗效果的24个分级方案是使用最广泛的方案。该方案基于对其他器官系统中的治疗反应的分级。该分级方案由4层系统组成，该系统评估病灶中剩余的活细胞百分比，最低等级代表很少或没有反应，最高等级代表最大的反应；II级和III级代表肿瘤细胞被破坏的范围从10％到90％以上。作者认为坏死，尤其是凝血坏死不能解释为治疗效果的证据，因为它通常在未经治疗的肿瘤中观察到。
　　 在实践中，尽管残留肿瘤细胞的检测通常很简单，但即使不是不可能，根据组织形态学特征确定这些细胞的生存力也可能是非常具有挑战性的。根据《Robbins和Cotran疾病病理学基础》第二版中的描述对生存能力进行了形态学评估，与第七版中的描述相似：坏死细胞显示嗜酸性粒细胞增多和3种核型变化中的1种-骨质变，核淋病或核溶解。提出的分级方案，可行胰腺癌细胞可显示胞质或核肿胀，多核和胞质空泡化，而不存活的癌细胞具有奇异的，增色的，凝结的核，通常具有肿胀，空泡或深嗜酸性的细胞质，并表现出核溢血。因为除了论文中的一张SDCC显微照片外，没有发表肿瘤细胞破坏的图解或显微照片，所以将细胞定义为活细胞或不活细胞完全是主观的，并且可能易于在观察者之间和观察者内部产生很大的差异。当尝试使用包括可行性的分级方案时，这是有问题的。例如，如果剩下一些肿瘤细胞， III和IV级反应之间的区别将取决于细胞的生存力。如果认为这些细胞不存活，则是IV级反应，但是如果认为它们是存活的，则该反应是III级。
　　 胰腺导管腺癌的潜在治疗效果示例所示。很容易确定这些细胞是否受到了严重损伤，但是这些细胞是存活的还是不存活的？同样，是由于先前的化学放疗所致的细胞病变效应，既可以通过直接的细胞毒性作用也可以通过治疗诱导的局部缺血而引起损害，还是该细胞病变效应与典型的血管供血肿瘤生长无关，从而导致缺血性损伤？未治疗的胰腺癌的例子显示，以强调将治疗诱导的损伤与未治疗的肿瘤细胞区分开来的挑战。尽管存在这些局限性，但评分方案已成为各种临床研究和临床试验中用于评估治疗的最广泛使用的系统。由评估大多数患者分级在已发表的报告方案落入级II或III级类别;据报道，只有少数患者对术前化学放射疗法具有完全反应。一项将组织学反应与预后相关联的研究表明，肿瘤显示出新辅助疗法对病理的影响最小的患者是部分或完全病理反应的患者死亡风险的两倍以上。尽管发现治疗效果与总体生存率相关，但由于这项研究的患者人数太少，作者无法确信治疗效果能否预测生存率。在另一项研究中，通过多因素分析，治疗效果的组织学评估与生存期没有关联。
　　 提出另一种对化学放射反应进行分级的方案。他们在1996年美国胃肠病学协会的会议上提出他们的评分方案，该方案已被一些作者用来评估治疗效果。据我们所知，这分级方案尚未公布。根据会议摘要，该方案评估了3种组织学特征：肿瘤细胞与纤维化的比率；肿瘤中液化或凝集性坏死的百分比；治疗效果的存在。被引用为治疗效果指示的特征包括核巨噬细胞，嗜酸性粒细胞胞质，空泡化细胞质，核脱落或变性，以及细胞脱落。在分析术前治疗后的组织病理学结果的研究中，检查代表肿瘤所有区域的多个切片，并将纤维化水平报告为肿瘤的平均值。在该研究中，对治疗有显着反应的患者具有较少的阳性切缘和较少的阳性淋巴结，但是在多变量分析中，仅纤维化的百分比并没有影响生存。使用该评分方案的另一项研究发现，在寿命超过3年的患者中，四分之三的肿瘤替代率至少为75％。
　　 分级方案结合在一起的分级方案。他们将纤维化评估分为三级：轻度，中度和广泛。此外，他们检查肿瘤内坏死的存在。作者提供的定义是“带有坏死碎片的裂解细胞”。该评估与形成鲜明对比方案，其中特别排除坏死。坏死被评估为广泛，中度，局灶性或不存在，并且发现坏死是预后较差的因素。为了进行最终评估，作者估计残留的，有活力的肿瘤细胞所占据的肿瘤块的程度。较大的肿瘤负荷和肿瘤坏死的存在都是较差的预后因素。通过单因素或多因素分析，纤维化与生存率无关。
　　 除了观察者之间固有的可变性外，与原始文章相比，这些方案在临床研究中的应用有些不一致。例如一些研究调整被认为是重要的纤维化水平，而另一些研究则调整SDCC的临界值或将坏死解释为治疗效果的证据。实际上，仅有有限的数据表明这些分级方案中的任何一个都与患者的预后相关。本质上，将分级方案简化为测量以下三个变量之一：可行的肿瘤细胞量，纤维化或坏死。通过评估具有SDCC改变的细胞的百分比来评估肿瘤细胞的质量。这种组织学发现与影像学检查发现的肿瘤缩小有关，但与预后无关。在评估肿瘤细胞量时，在1971年发表的文章，该文章描述放射疗法和化学疗法对头颈部癌的组织学影响。目前尚不清楚对头颈癌的治疗效果的评估是否适用于胰腺癌。埃提出通过确定细胞生存力来量化治疗效果。但是，没有提供活细胞和非活细胞的描述或照片。活细胞被描述为“那些形态特征被保存得很好的细胞，包括那些具有核或细胞质肿胀，多核或细胞质空泡的细胞”。被认为是不可逆的变化包括“具有奇异的，增色的或致密性细胞核的细胞，通常与明显肿胀，空泡或嗜酸性的细胞质有关。”淋巴结炎被认为是细胞死亡的迹象，但未讨论这种情况是否发生在未经治疗的癌症中。肿瘤残留量很大。I级是一个独立的阴性预后因素，肿瘤坏死，癌细胞淋巴结转移和肿瘤分化差也是如此。据我们所知，尚无研究检查这些生存力，肿瘤负荷和坏死的组织学变量，以评估它们是否是肿瘤形成过程或新辅助疗法固有的。
　　 试图通过纤维化程度来量化治疗效果，大概是因为纤维化可以替代治疗的肿瘤。但是，迄今为止，还没有提出将肿瘤发生，增生性纤维化与治疗引起的纤维化区分开的指南。另外，在胰腺癌中，背景胰腺实质经常由于病变的阻塞作用而显示出纤维化。实际上进行一项特别有趣的观察。：预测放射线抵抗力的最重要因素，尤其是在癌的周围，是共存的慢性胰腺炎的存在。他们还建议在影像学研究中显示胰腺结石症证据的患者放弃术前放疗。另一方面，一些胰腺癌也未引起去增塑反应。胰腺癌表现的这些差异可能代表生物学上尚未被了解的根本差异。从临床的角度来看，胰腺癌通常最初是根据细针穿刺法诊断的，因此无法评估胰腺癌所处的结构。评估治疗效果的另一个有争议的领域是坏死的重要性。 “坏死，特别是凝血坏死”是治疗效果的标志，因为它存在于未治疗的病例中，认为坏死是治疗效果的证据，他们发现其坏死是相关的中位生存期恶化。在术前可视化肿瘤微环境之前，其中许多问题将无法得到解答。
　　 一个令人困惑的问题进一步使这些分级方案的应用变得具有挑战性，这是文献中关于在整个胃肠道中对已治疗癌症的分级进行分配的不一致之处。几项研究评估了食道癌和直肠癌的新辅助治疗反应。对于已治疗的直肠癌，将最低等级分配给对治疗无反应的肿瘤，将最高等级分配给对组织病理学完全反应的肿瘤。但是，其他几种流行的分级方案也使用反向分类，将显示完整组织病理学应答的肿瘤指定为最低等级，将不显示应答的肿瘤指定为最高等级。这些反向分级方案的存在引起了混乱。已经提出5层和3层分级方案。使用3个等级的评分系统显然与临床放射线照相反应相关，可以预测预后，并且更易于实施和重现。美国病理学家学院建议使用4层系统评估对先前化学疗法或放射疗法的肿瘤反应。这种分级方案是基于一项检查已治疗的直肠癌的分级方案。计划本身是基于提出的用于治疗食道癌的肿瘤消退分级系统。有趣的是引入术语“可行”，但未定义。没有评论肿瘤细胞的生存能力。为了容易和一致，美国病理学家学院建议对所有可能应用新辅助疗法的胰腺癌和胃肠道癌采用相同的分级系统，并对最低级做出最佳反应。
　　 随着越来越多的胰腺癌患者接受术前化学疗法或放射疗法，将对已治疗的癌症进行更多的手术切除。由于美国病理学家学院建议报告对先前化学疗法或放射疗法的肿瘤反应，因此外科病理学家需要确定他们将在临床实践中使用哪种分级系统。另外，在开发出特定的治疗效果标记之前，外科病理学家将不得不评估对苏木精-曙红染色常规切片的治疗效果。在我们的机构中，选择根据不需要进行生存力评估的“简化的”三层系统报告治疗效果。该分级方案未经验证，是对美国病理学家学院推荐的方案的修改。如果存在大量残留肿瘤，则对治疗的反应较差；这是相对简单的。如果有治疗效果的证据，例如纤维化所致的残留癌，我们将反应分为2组：没有明显的残留肿瘤，和残留癌。对于明显的反应在纤维化基质中可能会存在少量，具有明显细胞病变作用的稀有，单个癌细胞或少量癌细胞/腺体。该类别承认以下观察：治疗过的胰腺癌病例，即使是纤维化反应最剧烈的病例，通常也至少存在罕见的残留肿瘤细胞。很少有胰腺癌表现出在新辅助治疗后完全不存在肿瘤细胞。在当绝对没有残留的肿瘤细胞存在于完全采样的病变的罕见的情况下，记下可以被添加到其指示完全反应的证据的报告。
　　 在我们的分类方案中，将最小到中度的反应定义为：无细胞病变效应的小细胞/腺体组，主要纤维化肿块之外的细胞/腺体，或癌症/腺体中超过5％的主要纤维化肿块。或无细胞病变作用。坏死单独报告。尽管像这样的分级系统可以避免评估常规组织切片的生存能力，但它无法将治疗效果与基线肿瘤缺血区分开。尽管仍是主观的，但是该分级方案基于简单的三层系统，该系统应减少观察者内部和观察者之间的可变性，但是尚未对此进行研究。此外，使用描述性分类系统应有助于避免在评估数字等级的含义时产生混淆。在确定治疗效果的组织学评估之前，必须对胰腺进行彻底取样并进行仔细的大体检查。病变的取样方式应能对与病变有关的手术切除切缘进行充分评价，并应对每厘米病变取样一个组织块。如果3厘米或更小，通常会提交整个肿瘤或纤维化区域。我们已经注意到，十二指肠壁内的肿瘤通常看起来并不受影响，因此也对十二指肠壁进行采样。此外，如果在最初的切片中未发现肿瘤，则可以获取其他切片，有时需要提交整个胰腺以排除残留的赘生性细胞。由于许多病例通常在远离主要病变的地方显示出密集的纤维化，因此应注意准确提供病变的大小，并将其与组织学检查结果相关联。但是，成像技术和总体检查之间的内在差异已广为人知。
　　 正如其他人所建议的那样，我们建议检查整个胰周脂肪中是否有肉眼可见的淋巴结，并将其余组织进行显微镜下的淋巴结检查。尽管尚无关于要取样的淋巴结数目的精确指南，但检查15个淋巴结似乎是胰十二指肠切除术后准确分期阴性的胰腺癌的最佳选择。通过回顾已发表在文献中的病理学分级方案，并提供对胰腺癌术前治疗反应分级的例证和指南，希望我们提供有用的信息，外科病理学家可以将其纳入他们的日常实践中。准确报告治疗效果至关重要，这不仅对于正在评估其标本的患者，而且还有助于确定哪些临床或病理变量可能影响反应的充分性，以便将来可以开发出最佳疗法。