胰腺癌
 
胰腺癌
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胰腺癌信息  

胰腺癌生物学和治疗的临床见解

  胰腺癌是一种具有普遍预后不良的毁灭性疾病。到2015年估计将有48,960例新发生的胰腺癌,并将有40,560人死于该疾病。所有胰腺癌患者的5年生存率均为7.2%;但是,存活率很大程度上取决于诊断的阶段。不幸的是,有53%的患者在诊断时已经患有转移性疾病,相当于5%的生存期为2.4%。即使对于9%的局限在胰腺内的局部疾病患者,其5年生存率仍仅为27.1%,仍然很低。这些严峻的统计数据突出表明,需要确定高危人群的方法,筛选高危人群以鉴定侵入性病理前体的方法以及开发有效的全身疗法的需求。最近的临床和转化进展强调了与胰腺癌的关系,间质的作用以及胰腺炎的病理学与炎症之间的相互作用。在本文中将讨论这些关系以及它们如何将其转化为用于治疗该疾病的新颖治疗策略。
   胰腺癌的发展有许多危险因素,可分为环境原因,遗传因素,浸润前病变肿瘤和代谢因子。肥胖会增加胰岛素抵抗和明显糖尿病的风险,并且与正常体重或超重的个体相比,肥胖者的胰腺癌发病年龄更早,预后也更差。此外,长期存在的糖尿病会适度增加胰腺癌的风险。令人信服的数据也支持胰腺癌本身可以诱发糖尿病的概念,该疾病可能在胰腺癌症状实际发作之前数月出现。有趣的是,抗糖尿病治疗可调节发生胰腺癌的风险。接受胰岛素或胰岛素促分泌剂治疗的患者罹患胰腺癌的风险更高,而接受二甲双胍治疗的患者胰腺癌的风险则显着降低。这些观察结果旨在强调全身能量代谢与胰腺癌发生之间的重要关系。
   肥胖和糖尿病代表营养过剩的状态。传统上,诸如葡萄糖和氨基酸之类的营养素已被视为生成高能分子的基础。但是,这些营养素作为影响许多不同细胞信号传导途径的信号传导分子也具有明显的作用。这些途径一起作为控制燃料和能量代谢的代谢调节网络起作用,将养分的可用性与细胞生长和增殖联系起来。组成该网络的三个养分传感途径是单磷酸腺苷激活的蛋白激酶a,雷帕霉素的哺乳动物靶标和己糖胺途径。在正常血糖状态下,葡萄糖被转化为丙酮酸,从而导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水合物还原为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水合物,并通过线粒体氧化磷酸化途径生成三磷酸腺苷。但在营养过剩和高血糖症的状态下,通过这些营养物传感途径的信号传导可能会增强。AMPK途径通过刺激产生ATP的分解代谢途径和抑制消耗ATP的合成代谢途径来检测低ATP水平并恢复它们。mTOR途径可通过刺激蛋白质合成和核糖体生物发生来感知氨基酸的可用性,调节细胞的生长和增殖,并调节组织和器官的生长。己糖胺途径通过调节葡萄糖转运系统的胰岛素反应性和刺激脂肪生成,糖原合成,瘦素和脂联素分泌以及细胞因子分泌,来感知葡萄糖的可用性,调节燃料的代谢并向中枢神经系统传达营养状况。这些功能代表每种途径的正常营养感知功能。
   但是,在养分过量的状态下,越来越多的证据表明,这些养分感应途径的改变会导致异常的细胞生长和肿瘤发生。例如脂联素通过经由AMPK/sirtuin-1/过氧化物酶体增殖物y共激活因子1-a介导的途径增强的信号传导抑制人和小鼠胰腺癌细胞的凋亡,从而显着促进体内胰腺肿瘤发生。此外,AMPK信号通路内肿瘤抑制肝激酶B1的丢失会导致腺泡细胞极性缺陷,细胞骨架组织异常以及AMPK激酶家族失活,足以推动早期胰腺癌的发生。mTOR途径是关键的促有丝分裂途径,其被结节性硬化复合物-2的LKB1和AMPK介导的磷酸化以及mTOR的调控相关蛋白所抑制。删除TSC1会激活胰腺祖细胞中的mTOR信号通路,并随后发展为腺癌样病变。表明mTOR信号传导对胰腺癌的发生具有重要作用的其他证据表明,胰腺癌细胞中跨膜粘蛋白MUC16的敲低会导致mTOR活性受到抑制,迁移和侵袭能力降低以及其下游靶c-的表达降低。MYC在细胞生长,增殖和代谢中起着至关重要的作用。激活Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物突变开启规范的癌症相关途径,但也促进了胰腺癌细胞的广泛代谢重编程。KRASG12D是胰腺癌中的常见突变,它通过刺激葡萄糖摄取并将这些中间体引入己糖胺生物合成和戊糖磷酸途径,在控制肿瘤代谢中起着至关重要的作用,这也证明营养过剩与基因组组成之间的相互作用。胰腺癌和营养信号通路的激活。
   营养过剩还会导致反应性氧化应激增加,从而导致包括KRAS在内的基因的基因组不稳定。众所周知,KRAS突变会引发胰腺癌变。然而,仅癌基因的KRAS突变并不能诱发胰腺上皮内瘤变和转移性胰腺导管腺癌,因为成年的腺泡细胞对癌基因的感染有抵抗力。胰腺炎症通过抑制癌基因诱导的衰老,在表达突变型KRAS的成年腺泡细胞中诱导胰腺上皮内瘤变和转移性胰腺导管腺癌。已经证明,致癌KRAS通过激活白介素-17依赖性途径来促进浸润前胰腺肿瘤的发生和发展。在KRAS突变和炎症的情况下,胰腺中募集了两个截然不同的分泌IL-17的淋巴样细胞群:T辅助17细胞和yoT细胞,这两者通常在胰腺组织中很少见。IL-17有助于驱动胰癌发生的起始和进展。除了募集分泌IL-17的细胞类型外,致癌性KRAS还驱动胰腺上皮细胞上功能性IL-17受体的表达,体内中和IL-17会改变下游细胞信号驱动的基因表达。这导致信号转导子和转录激活子-3磷酸化和IL-6表达的丧失,这两者都是胰腺肿瘤进展的关键调节因子。胰腺癌中KRAS突变的流行以及IL-17作为致癌性KRAS背景下促进癌变的炎症介质的贡献表达突出转化为治疗策略的潜力,特别是因为正在积极开发针对各种炎症性疾病的抗IL-17单克隆抗体。但是,考虑到某些模型中Th17细胞的抗肿瘤活性,必须在临床前模型中仔细测试抗IL-17治疗方法。
   胰腺癌导致致密的增生反应,其中基质增加至肿瘤组织的50%以上。胰腺肿瘤的基质的特征是细胞外基质由胶原蛋白,非胶原糖蛋白,糖胺聚糖,生长因子,蛋白聚糖和细胞-基质相互作用的调节剂组成。细胞外基质中这些单独成分的浓度变化在胰腺癌细胞的迁移中起着重要作用。此外,在胞外基质蛋白的结构组织的变化也通过改变胰腺癌细胞的迁移率有助于提高侵袭。已经提出各种基质因素可增强胰腺癌的增殖和侵袭性。因此,已经提出肿瘤基质作为癌细胞生长和增殖的支持者和促进者的范例。由于高的组织液压力,胰腺癌中出现的增塑反应阻碍药物的输送,这种压力会引起血管萎缩并为标准化疗药物的灌注,扩散和对流提供屏障。与吉西他滨组合使用时,酶促消融细胞外基质成分可以使间质液压力正常化,重新扩张微脉管系统,并使总生存期加倍。这些研究突出了开发抗基质方法治疗胰腺癌的潜在前景。
   胰腺癌的特征还在于白细胞浸润到肿瘤基质中,这一特征在该疾病的充分验证的,临床相关的KPC鼠模型中得以概括。在这些小鼠中,髓样来源的抑制细胞显着地聚集在肿瘤和脾脏中,占这些组织中所有白细胞的20%至30%,并抑制抗原特异性T细胞。胰腺癌细胞分泌的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子是必要且足以驱动髓样来源的抑制细胞的发展,而抗体介导的中和作用和GM-CSF的基因敲低限制肿瘤的生长和骨髓的募集体内抑制性细胞。这些数据证明了GM-CSF作为肿瘤微环境中炎症和免疫抑制的重要调节剂的潜在作用。当肿瘤细胞被转导表达GM-CSF时,GM-CSF还可以起关键的免疫激活剂的作用,而不是抑制剂。GVAX是一种由两种辐照的同种异体胰腺癌细胞系组成的疫苗,已被转导以表达GM-CSF,可诱导针对胰腺癌抗原的T细胞活化。除了募集骨髓来源的抑制细胞外,胰腺癌细胞还促进肥大细胞迁移并刺激肥大细胞活化,进而刺激体外胰腺癌细胞的生长,并通过分泌IL-13和类胰蛋白酶促进基质成纤维细胞的增殖。此外,肥大细胞迁移到肿瘤微环境中,并与色甘酸禁止显示胰腺癌的生长肥大细胞脱粒的阻断的和体内促进增加的存活率。肥大细胞浸润与胰腺癌患者的生存率在统计学上显着相关。这些数据突出肥大细胞和其他炎性细胞在胰腺癌细胞生长和预后中的作用。
   尽管胰腺癌中炎性细胞浸润,免疫疗法,包括检查点抑制剂,例如抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4和抗程序性死亡配体1,仍然无效。在胰腺癌中。表达成纤维细胞活化蛋白分泌趋化因子癌相关成纤维细胞配体12。CXCL12抑制剂诱导快速的T细胞蓄积,并增强了与抗PD-L1药物的协同作用,导致肿瘤生长下降,而残留的肿瘤仅由癌前上皮细胞和炎性细胞组成。因此,来自表达成纤维细胞活化蛋白的癌相关成纤维细胞的CXCL12可能直接导致胰腺癌逃避免疫系统的能力,这表明与检查点抑制剂进行抗基质定向治疗的可能的组合策略方法可能会增强治疗效果。这些在其他恶性肿瘤中具有强大活性的免疫疗法。与检查点抑制剂结合可靶向的基质相关免疫细胞固有的另一种分子是布鲁顿酪氨酸激酶。BTK是非受体激酶Tec家族的成员,它在造血细胞中表达,并在其中调节许多不同的过程,包括增殖,分化,凋亡和迁移。BTK在基质中发现的免疫细胞中被激活,并被证明可以维持淋巴和实体器官起源的肿瘤所需要的复杂微环境。BTK抑制剂依鲁替尼在血液系统恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性,包括慢性淋巴细胞性白血病,巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤。临床前工作已经证明,与依罗替尼治疗胰腺癌的小鼠模型中具有降低的肿瘤基质和改善存活;因此,目前正在用第一代和第二代BTK抑制剂在转移性胰腺癌的一线和二线试验中均抑制BTK的试验。
   除了将炎症细胞募集到肿瘤基质之外,胰腺癌细胞还促进成纤维细胞的增殖,特别是胰腺星状细胞,位于外分泌胰腺的癌周和导管周围区域的星形细胞。胰腺星状细胞可被可能产生的细胞因子和生长因子激活,例如转化生长因子-B1,激活素A,IL-1,IL-6,血小板衍生的生长因子和血管内皮生长因子。在发炎的情况下。此外,还已知活性氧可激活胰腺星状细胞,这是营养物过量与对基质的影响之间的联系。胰腺基质与胰腺癌细胞之间关系的复杂性由以下研究表明:缺失成肌纤维细胞的转基因小鼠具有更多的侵袭性,未分化的肿瘤,并且缺氧增加,上皮向间质转化,癌症干细胞和CD4+Foxp3+调节性T细胞。这些贫化肌成纤维细胞的小鼠肿瘤与存活率降低相关,而成肌纤维细胞减少与患者生存率降低相关。此外,小鼠中成纤维细胞减少的肿瘤导致对吉西他滨的反应缺乏。然而,抗CTLA-4免疫疗法减缓了这些小鼠的疾病进展并延长生存期。
   尽管有数据表明成肌纤维细胞耗竭会导致更具侵袭性的肿瘤,更差的生存率以及对化学疗法的反应不足,但活化的星状星状细胞也已显示出会影响胰腺癌细胞的细胞内信号传导,并可能通过以下途径促进胰腺癌的增殖Notch信号通路的激活,galectin-3的表达以及氧化应激后细胞凋亡的减少。活化的星状星状细胞分泌许多细胞外基质蛋白,基质金属蛋白酶和金属蛋白酶的组织抑制剂,这些蛋白已知直接促进迁移和侵袭。活化的星状细胞可通过促纤维化因子的分泌和促血管生成因子的分泌而导致缺氧,从而直接影响肿瘤的脉管系统。胰腺星状细胞也可能在肿瘤的免疫应答的调节中发挥作用,因为它们已经被示出为通过经由IL-STAT3信号传导的激活,以促进单核细胞分化成髓源抑制细胞6表达。它们还诱导CD4+和CD8+T细胞凋亡,并可能通过CXCL12/CXCR4隔离CD8+T细胞,从而阻止它们与肿瘤细胞的接触。考虑到成纤维细胞的缺失可能在胰腺癌中有害,因此有必要研究激活胰腺星状细胞发挥特定作用的翻译方法。这些作用以及可能针对它们的潜在疗法是调节免疫系统,血管生成,细胞外基质形成和纤维化。
   Shh途径在基质发育中也起作用。Shh是胰腺导管腺癌细胞过表达的可溶性配体,它可驱动富含成纤维细胞的增生基质的形成。然而,具有Shh缺失的肿瘤令人惊讶地更具侵略性,并表现出未分化的组织学,增加的血管分布和更大的增殖。此外,使用Smoothened抑制剂进行的治疗模仿这些发现,这支持Shh途径在胰腺癌的病理生物学中所起的复杂作用。似乎Shh驱动的基质部分地通过削弱肿瘤血管生成而抑制了肿瘤的生长,因为抗VEGF受体抗体的给药选择性地改善Shh缺陷肿瘤的存活率。在标准化疗药物吉西他滨难治的胰腺癌小鼠模型中,肿瘤灌注不良且血管生成不良。然而,IPI-926的共同给药导致肿瘤内血管密度和吉西他滨的肿瘤内浓度瞬时增加,从而导致疾病的暂时稳定。在定义明确的胰腺癌小鼠模型中删除Shh导致基质含量降低,这进一步支持Shh在维持基质中的作用。尽管有人暗示抑制Shh会导致更具攻击性的表型,但Shh缺失也可能会增强药物的传递,因此为胰腺癌的联合治疗提供另一个可能的靶标。
   总之,目前最常用的化学疗法用于治疗胰腺癌会导致存活率低下:吉西他滨约6个月,吉西他滨和nab-紫杉醇约8.5个月,氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康约12个月。目前仅使用靶向治疗,厄洛替尼,几乎增加10天的中位生存期与吉西他滨单相比。因此,迫切需要新的和周到的预防和治疗胰腺癌的治疗方法以改善这些结果。通过预防肥胖和控制血糖来预防营养过剩是预防疾病发展的重要策略。鉴于大多数胰腺癌患者被诊断为无法切除或转移性疾病,因此需要早期发现的方法。为此,我们希望循环肿瘤DNA检测和基于血液的生物标记物研究能够实现更早的检测。新兴证据表明,一种特殊形式的胰腺源性糖尿病会导致葡萄糖耐受不良,这是由于胰腺腺癌细胞细化的因素引起的B细胞功能异常所致。了解该观察结果的病理生物学特性可能有助于鉴定患有早期胰腺癌的患者人群,并可能导致早期诊断和干预。对疾病生物学的仔细研究,包括肿瘤发生的机制,基因组改变,环境影响,细胞信号传导途径的改变以及基质的贡献,将提供有见地,将有助于开发新颖的疗法来治疗这种破坏性疾病。

 
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  由著名肿瘤医学家、首届“国之名医—卓越建树奖”获得者夏廷毅教授担任医学总顾问;著名放射肿瘤物理学家、中国肿瘤放疗事业特殊贡献奖获得者张红志教授担任物理技术总顾问,领率国家一大批肿瘤放疗专家和物理师组建专业团队,聚焦精准放疗,整合多学科资源,通过专家下沉基层开展医疗技术服务,助推肿瘤精准放射医学产、学、研、用全链条一体化发展,全面提高全国各地肿瘤病人精准放疗可及性和综合治疗水平,最大限度满足肿瘤患者就地就近享受高水准、高质量人性化诊疗服务。
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