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老年人癌症之胰腺癌

  胰腺癌的发病率随年龄增长而增加,因此是老年人的重要疾病。它是一种致命和困难的疾病,是欧洲癌症死亡的十大原因之一,在英国则排名第六。目前,胰腺癌的发病率在英国超过7000,在欧洲超过60,000,据估计,到2004年美国的胰腺癌超过31,000例。在2000年,全世界胰腺癌的发病率为216,367例。这些患者中有60%的年龄在65岁以上。该年龄组在2002年的213,462名胰腺癌死亡总数中占64%。有效治疗胰腺癌仍然是年龄增长人群的一个挑战。胰腺导管腺癌占90%的胰腺癌。在英国和威尔士,男女癌症的最低五年生存率最低,分别为2.1%和2.9%。这部分是由于其侵略性和阴险性质。大约85%的患者患有弥散性或局部晚期疾病。目前,手术是唯一可以提供任何潜在治愈方法的治疗方法。不幸的是,由于其后期介绍,仅9–15%适于手术。这反映在以下事实上:从诊断开始,胰腺癌所有阶段的中位生存期均少于3-5个月。
   胰腺癌在其早期病程中相对无症状。表现出模糊的症状,例如背部和上腹部疼痛,直至出现体重减轻,厌食和阻塞性黄疸的全身症状;要实现需要仔细研究的诊断可能很困难。胰腺癌的早期症状已有报道。在来自326位胰腺患者和305位匹配对照的问卷中进行报道。据报道,在胰腺癌患者中有68名患有厌食症或早饱或乏力,而对照组则为2名。在这些患者中的54名中,症状在疼痛和黄疸发作之前不到6个月就出现了。除瘙痒外,唯一的其他显着差异是对咖啡,吸烟和葡萄酒的厌恶感。这些症状出现在疼痛和黄疸发生之前的7到24个月之间。但是,这些症状是非特异性的,患者或全科医生都不太可能采取这些措施。更通常地,患者表现出腹痛。它通常是隐性疼痛,起源于上腹部,并辐射到侧面或背部。夜间和餐后疼痛可能更严重。在31%至79%的胰腺癌患者中,疼痛是主要症状。疼痛可能是由于周围结构受压,胰腺肿瘤大小,胰内神经浸润和胰腺前囊浸润引起的。在95名胰腺癌患者中,重度疼痛患者的生存期明显短于在胰十二指肠切除术之前没有疼痛的患者。结果显示,切除和旁路手术患者的疼痛存在显着差异。
   黄疸源于胆道受压。根据肿瘤部位的不同,它可能是胰腺癌的首发表现。大约70%的PDAC发生在胰头,因此更可能阻塞胆道树,尤其是在2cm以上的大肿瘤中。无痛性黄疸可能表明胰头有小瘤。体重减轻是胰腺癌的另一常见症状。这可能是由于厌食,肿瘤诱导的代谢分解代谢和吸收不良所致。但减肥是老年人口的常见症状,并非总是恶性肿瘤的结果。其他表现可能是糖尿病和急性胰腺炎。目前的证据表明,胰腺癌和糖尿病之间存在关联。大约70%的胰腺癌患者的糖耐量异常或糖尿病。其中近60%的患者术后IGT或糖尿病得到改善。糖尿病已被证明是胰腺癌死亡的独立危险因素。在没有糖尿病家族史的情况下,在60年代以上新诊断的胰腺癌可能预示着胰腺癌。大约3%的病例中,胰腺癌也可表现为急性胰腺炎。这可能是由于Wirsung导管阻塞,肿瘤诱导的血管血栓形成或胰腺实质组织的浸润。在754例急性胰腺炎患者中,只有1.3%患有癌症。但是,已经有人提出,在50年代以上,病因不明的急性胰腺炎应引起对胰腺癌的怀疑。
   当前诊断胰腺癌的方法包括血液检查和放射学技术。碳水化合物抗原19-9是一种与肿瘤相关的抗原,可以在血清和胰液中检测到。它是一种由LewisA抗原合成的糖蛋白,在胰腺癌细胞的表面表达。然而,它也由胰腺,胆管,胃和结肠的正常上皮细胞产生。因此,CA19-9也可在阻塞性黄疸和慢性胰腺炎以及胆道和胃肠道癌中升高。据报道,CA19-9的敏感性为70–90%,特异性为90%,阳性预测值为69%,阴性预测值为90%。CA19-9的诊断效用因5-10%的白种人人口Lewis抗原阴性这一事实而进一步受到损害。这些研究针对的是晚期胰腺癌。当在无症状人群中将CA19-9与USS一起作为可能的筛查早期癌症的方法进行测试时,PPV仅为0.9%。假定对CA19-9的敏感度为100%,这是很高的,因此PPV可能被高估了。不到百分之一百的人拥有超过100在无症状人群中,U/ml为PDAC。因此得出结论,CA19-9在无症状人群中不是有用的筛选测试。这项研究还表明,从40岁到70岁以上的男性,CA19-9的高水平百分比显着增加,但有趣的是女性没有。
   随着年龄的增长,平均值也显着增加,但仅在男性中再次增加。已显示CA19-9水平与胰腺肿瘤的大小相关,并且倍增时间与生存率相关,但在75名胰腺癌患者组中,倍增时间与年龄无关。早期小肿瘤通常可以具有正常的CA19-9水平,因此很难将其用作早期疾病的生物标志物。已经使用其他肿瘤标记物,包括尝试其他1型链碳水化合物抗原,例如CA-50和DU-PAN-2,但它们的特异性低于CA19-9。胎粪蛋白癌胚抗原的敏感性为40%,特异性为73%。最近血清HCGB和CA72-4分别显示出比CA19-9和CEA强独立的预后因素。最近,在可切除疾病患者的血清中测试了骨桥蛋白。与健康对照组相比,它的敏感性和特异性分别为80%和97%。然而,仅通过肿瘤标记物不能获得足够的信息来诊断和分期胰腺癌。
   放射学检查不仅用作诊断工具,而且还可以准确地分期癌症和评估手术需求。在有或没有黄疸的上腹部疼痛中,经腹部超声检查通常被用作一线检查方法。它广泛可用,但依赖于操作者,其结果取决于许多变量,包括患者的身体习性和肠bow的存在。大约25%的患者只能看到整个胰腺。经腹超声对胰腺癌的诊断敏感性报道范围在44%至94%之间。但是,经腹超声检查不足以发现小于1的小病变厘米,灵敏度为50%。在可疑的胰腺癌中,CT是首选的初始影像学检查手段。不断提高成像技术的技术进步包括提供连续的身体图像的螺旋CT。双相对比增强螺旋CT对胰腺癌的诊断率可高达97%。CT也可用于确定胰腺肿瘤的可切除性。据报道,其用于此目的的敏感性范围为63%至96%,但仅检查小肿瘤时,灵敏度降至58%至最近的77%之间。分析直到1994年为止日本文献中所有小的胰腺癌,发现60%的CT表现为胰管扩张,而只有15%的胰腺可见肿块。因此,似乎CT能够识别胰腺中的小病变,但在常规检查胰腺时需要警惕性检查并高度怀疑。
   较新的技术包括磁共振成像和正电子发射断层扫描。如今,在检测胰腺癌中,MRI被认为与CT一样敏感。通过改进的MRI成像技术和快速扫描技术,据报道肿瘤检出率高达90%。据报道,对于未增强和对比增强的MR,不可切除性的阳性和阴性预测值分别为90%和83%。最近,MR胰胆管造影术和MR血管造影术已被添加到MR成像库中。使用18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖进行的PET扫描可用于评估胰腺癌。PET癌症检测利用癌细胞增加葡萄糖代谢的原理。与正常细胞相比,FDG以增加的速率转运到肿瘤细胞中,并在癌细胞中积聚,可以观察到。PET扫描整个身体的图像,因此可能有助于寻找转移灶。在评估胰腺癌中PET扫描的准确性方面,研究有所不同。报告的PPV为93%,阴性预测值为71%。然而,其在报告早期病变方面的有用性仍不清楚。与胰腺癌相关的糖尿病的高发会降低PET的敏感性,慢性胰腺炎的活动性炎症也会降低。迄今为止,PET在胰腺腺癌诊断中的作用尚不确定。
   内窥镜美国于1980年代开发,旨在克服经腹US的局限性,并且是CT的补充。通过使用高频换能器,可以产生高分辨率图像。据报道,对于结节状态,EUS确定T期的准确性介于78–94%和64–84%之间。然而,最近一系列关于89例EUS与手术和组织病理学TNM分期相比的报道发现,对于肿瘤和淋巴结状态,总体准确率分别为69%和54%。超声内镜在对早期胰腺肿瘤成像中尤其有价值。据报道至少与CT相当如果不是更好在检测肿瘤和可切除性方面。与CT和血管造影相比,EUS在评估血管侵犯方面也被认为是更好的。EUS也已用于获得胰腺肿块的细胞学或组织学诊断。
   ERCP可用于对胰管和胆道系统成像。有症状的患者或怀疑患有胰腺癌的患者单独报道ERCP的敏感性和特异性分别为70-82%和88-94%。ERCP已被用于通过取样或刷洗获得细胞学诊断。在147例胰腺癌患者中,有87例患者的细胞学检查结果为阳性。作为替代方法,经皮细针穿刺术已被用于胰腺癌的组织诊断,其敏感性和特异性分别为69%和100%.但对于腹膜内播种和恶性细胞的针道播种仍存在担忧。因此,经皮FNA通常保留给无法切除的患者。目前,ERCP因其诊断作用已被EUS取代,现在主要用于治疗性干预,例如支架插入。这部分是由于从ERCP产生如胰腺炎,胆管炎,出血和死亡的并发症。支架插入可缓解肿瘤压迫引起的阻塞性黄疸。在塑料支架和金属支架之间可以选择,一些研究表明,在比较金属支架和塑料支架时,黄疸的缓解,并发症和总生存率没有显着差异。但是,金属支架的通畅时间较长,因此建议用于无肝转移且预后较好的患者。
   腹腔镜检查可以用微创技术直接探查CT表现不明确的患者。它还具有能够进行直接组织活检或冲洗以进行腹膜细胞学检查的额外优势。腹腔镜检查显示可在14%至35%的病例中检测出未被CT识别的转移灶。积极的腹膜细胞学检查与无法切除的侵袭性疾病伴有早期转移,预后较差有关。腹腔镜和腹腔镜超声已显示出可预测肿瘤的整体TNM分期,其敏感性分别为83%,特异性93%,阳性和阴性预测值分别为97%和68%。在总分期中,特异性和阳性PV明显优于CT。显示使用腹腔镜超声检查可改变67例胰腺癌患者中24例的手术决策。一项对239例患者的大型研究最近证实这一点,表明腹腔镜评估影响了15%已被双相螺旋CT切除的患者的手术治疗。
   胰腺癌的治疗取决于使用上述方法的准确分期。年龄似乎不影响演讲时的阶段。在一些可能存在关联的研究中,较大比例的老年患者处于未分期状态,这可能会使这些结果产生偏差。对于那些被认为在扫描时可能会切除的疾病并且适合进行大手术的患者,可以从腹腔镜检查和腹腔镜超声检查中获得更多的分期信息。对于那些因患有晚期癌症或不适合手术而无法进行手术的患者,治疗的主要目的是减轻症状。一项针对美国978家医疗机构的大型队列研究表明,年龄超过70岁的患者更有可能没有接受癌症指导的治疗。其他研究已经证实这一点。不管采用哪种治疗胰腺癌的方法,普遍的观念是,老年人比年轻人更容易增加死亡率,发病率和住院时间。证据并不特别支持这一点。实际上,最近的一项成本分析表明,年龄并不能预测医院的成本。
   不可切除的疾病包括局部晚期胰腺癌和转移性疾病。局部晚期疾病定义为包裹血管结构的肿瘤,例如肠系膜上动脉或肠系膜上静脉-门静脉融合。大块的胰腺周围淋巴结肿大也被认为是不可切除的。包括转移性疾病在内,该组包括约85%的胰腺癌患者。与70岁以下的年龄组相比,老年人的局部晚期或转移性疾病的发生频率没有显着差异。这些患者预后较差,未经化疗的中位生存期为2至3个月。因此,必须立即治疗无法切除的疾病患者的症状。这些患者中约70–80%会出现梗阻性黄疸,并需要减压胆道树。这可以通过内窥镜支架置入术或手术旁路术来实现。前瞻性随机研究尚未显示两种技术在缓解恶性胆道梗阻的能力上有任何区别。在1994年进行的一项较大规模研究中,内镜下减压术的并发症发生率显着降低,与手术相关的死亡率也更低,但是内镜治疗的患者复发性黄疸更为常见。最近的一项研究表明,手术分流术后的死亡率为2.5%,并发症发生率为17%。存活率没有差异。十二指肠梗阻也可被视为一种症状,但随着癌症的发展而变得更加普遍。这些患者应考虑手术旁路。
   疼痛是晚期疾病患者的重要症状。许多药物已通过口服或经皮鸦片剂治疗。但是,也可以通过阻塞外科手术的腹腔神经丛或通过经皮化学阻滞来缓解疼痛。一项最近的大型随机对照试验表明,与单独使用全身镇痛治疗相比,神经溶解性腹腔神经丛阻滞改善了无法切除的胰腺癌患者的疼痛缓解效果。有趣的是,它并没有显着改变生活质量得分或生存。在无法切除的胰腺癌患者中比较使用酒精进行化学内脏切除术与使用盐水进行安慰剂内脏切除术的比较。这表明酒精治疗组的疼痛明显改善,术前疼痛的患者生存率显着改善。正在进行胸腔镜内脏切除术的其他试验,早期结果表明,短期内疼痛明显缓解,生活质量显着改善。
   在姑息治疗试验中,化学疗法已显示出对最佳支持治疗的益处。5-氟尿嘧啶和吉西他滨是晚期胰腺癌中最常用的化学治疗剂。5-FU已与其他细胞毒性剂联合进行广泛测试。尽管随机对照试验显示了对不治疗组的生存优势,但与单药5-FU相比,这些联合方案导致毒性增加,而没有明显的生存获益。直到吉西他滨出现,5-FU仍是姑息治疗的主要手段。在一项关键的III期试验中,使用静脉5-FU推注的中位生存期从4.4个月增加,吉西他滨增加了5.7个月,一年生存率分别从2%增加到18%。在接受吉西他滨的15名患者中观察到临床获益反应,而接受5-FU的患者仅有3名。吉西他滨的中位生存期为3.9个月,在74名已经患有转移性疾病的患者中,吉西他滨在17位患者中产生临床获益,持续时间为14周周在5-FU上取得进展。东方合作肿瘤小组最近对327名患者进行的III期试验发现,吉西他滨联合推注5-FU的中位生存期为5.4个月,吉西他滨为6.7个月,无进展生存期分别为2.2个月和3.4个月。吉西他滨也已与奥沙利铂和伊立替康结合使用。吉西他滨和5-FU的联合治疗正在进行许多试验。
   目前正在进行其他治疗,包括基因治疗和免疫治疗,并且处于第一阶段和第二阶段的早期阶段。正在进行广泛的翻译和临床研究,以提高现有药物的有效性,并根据传统的作用方式或从新的生物学途径中鉴定新药物。药物,法尼基转移酶和表皮生长因子受体疗法仅举几例。这项实验性的第一,第二和第三阶段研究至关重要,我们迫切希望获得结果。对老年人进行化学疗法分析的一个问题是,通常这组患者不包括在试验中,没有参加或人数很少。因此,实验化学疗法方案的亚分析变得困难。手术是治愈胰腺癌的唯一可能性。大约9–15%的患者适合进行潜在的根治性切除。保留Kausch-Whipples或保留幽门的胰十二指肠切除术是胰头瘤的首选治疗方法,而左胰切除术则保留用于胰尾部的肿瘤。前提是保留幽门括约肌应减少发病率并防止胆汁反流,保留十二指肠起搏器应减少胃排空延迟。回顾性研究未显示与较年轻的人群相比,老年人的操作程序有所不同。
   尽管老年患者可能会带来更大的手术风险,但对老年患者的术中因素如失血,输血需求和手术时间的分析似乎并不高。但是,老年患者的术后期可能更复杂。一些研究表明,老年患者比年轻患者更有可能需要接受国际电联住院治疗,并且术后住院时间更长。然而,有矛盾的证据表明,国际电联的入院率没有差异,专科病房的住院时间也没有差异。在70岁以上的年龄段和年龄较小的人群中,可切除率似乎没有差异,尽管在可切除率11%的八岁老人中选择率增加了,这是由于总体状况不佳。老年患者可能需要更长的疗养期,并且不太可能直接出院回家。回顾性分析3000多名胰腺癌患者,发现老年患者更有可能被转移到熟练的护理机构中,而被单独送回家的可能性也较小,即使所有患者在手术前都独立生活过。此外,尽管两个年龄段的再入院率没有显着差异,但老年患者更容易因脱水而再次入院。
   在专业的高容量医疗中心,术后死亡率也已从20%以上大大降低到6%以下。结果显示,在65岁以上年龄段的高和低的容积组中,PD的死亡率有显着差异,死亡率分别为2.77%和17.27%。在对加利福尼亚州所有州立医院数据库的回顾性审查中,年龄在75岁以上的PD患者的死亡率比年轻患者高。但是,在同一篇文章中,对三级转诊中心的一项审查显示,老年人的死亡率与75岁以下年龄段的死亡率相同,为3%,这再次表明这是专业的高容量中心与患者年龄相反的重要因素。但是,应该指出的是,尽管这些患者大多数患有恶性疾病,但并非所有人都因胰腺癌而接受手术。本文确实表明,与三级中心的年轻队列相比,接受重大心脏事件治疗的老年患者的百分比存在显着差异。尽管一些研究显示老年人的总体发病率有所不同,但其他研究则没有。确实显示出统计学上70例以上的患者有出血并发症和开腹手术。在80岁以上的患者中,胃排空延迟的发生率也显着更高。尽管如此,已经表明,可以在老年人中安全有效地进行PD。目前的共识是,仅年龄并不是拒绝患者进行胰腺切除术的原因,但是应该对患者的健康状况进行评估。
   即使手术成功,预后仍然相对较差。最近的研究表明,在胰腺腺癌70岁以上年龄组中,年龄并不是胰腺切除术后存活的独立预测因子,甚至在中位生存期为17岁的八十岁以下人群中相比之下,年轻组为18个月。根治性切除和淋巴结状态已被证明是生存的预后指标。与年轻人群相比,老年人的切除切缘状态没有显着差异。证实切除后精算5年生存率为19.8%,但是治愈性切除和淋巴结阴性患者亚组的生存率分别提高了24.2%和31.6%。在我们中心接受胰腺切除术的PDAC的80例或壶腹癌的47例患者中,有45例超过70岁。我们发现年龄与组织学发现,淋巴结状态,切除范围,肿瘤大小或总体并发症发生率之间无显着相关性。此外,我们还没有观察到老年患者的长期预后有任何统计学上的显着差异。
   尽管胰腺癌已被归类为对化学疗法有很大抵抗力的肿瘤;在辅助试验中,已证明基于5-氟尿嘧啶和基于5-FU的联合治疗优于单独观察或不观察治疗组。辅助治疗的一个重要突破是证明吉西他滨能够改善胰腺癌的主要症状,并且与5-FU推注相比具有适度的生存获益.将这种症状评估称为“临床获益反应”。然而,吉西他滨和其他传统的细胞毒性药物很少将中位生存期延长至6个月以上,因此仍然有必要取得进一步进展。最近,ESPAC发表ESPAC-1试验的结果,该试验用于胰腺癌的辅助治疗。这些揭示化学疗法的积极作用。接受化疗的患者中位生存期为20.1个月,未接受化疗的患者中位生存期为15.5个月。ESPAC-3试验目前正在招募患者接受吉西他滨或5-FU与亚叶酸钙之间的术后随机分组。由于ESPAC-1中显示的化学疗法具有压倒性的优势,最初存在于ESPAC-3中的观察臂已从试验中删除。ESPAC-3应该为我们提供在辅助环境中使用吉西他滨的重要信息。
   胃-肠道研究小组最初显示化学放疗在辅助治疗中是有益的。该研究最终显示中位生存期为18个月,两年生存期为46%。但是,患者的切缘阴性,因此是预后良好的人群。再加上患者人数少,很难得出可靠的结论。欧洲最近用ESPAC-1挑战了化学辐射的教条,这表明化学辐射的有害作用。接受放化疗的患者中位生存期为15.9个月,未接受放化疗的患者中位生存期为17.9个月。放射疗法肿瘤学小组正在进行新的试验,以进一步阐明围绕化学放射疗法使用的争议。胰腺癌对临床医生构成了巨大挑战。适用于在专科中心进行手术的任何年龄的患者都可以安全地进行手术切除,尽管老年人可能需要进行更深入的术后康复。长期生存与年龄无关,但辅助化疗可以改善长期生存。症状减轻的进展和新颖的治疗方法可能会提高那些无法接受手术的患者的生存率和生活质量。这些方法将为老年胰腺癌患者的治疗和护理提供坚实的基础。

 
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  索托拉西布是一种KRAS G12C抑制剂,2021年5月获得美国FDA批准,用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌与胰腺癌患者。成为首个用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。  2021年11月索托拉西布在欧盟获批上市。
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