胰腺导管腺癌是最致命的癌症形式之一。这是13个最常见的癌症诊断全世界，和癌症死亡的第八个主要原因。没有早期检测测试，大多数局部疾病患者没有可识别的症状或体征。其结果是，大多数患者没有被诊断，直到在该疾病，当癌症已经转移到其他器官。对于局限在胰腺的恶性肿瘤患者，生存率更高，因为目前，手术切除是唯一治愈的机会。由于胰腺癌的响应放疗和化疗，以及不良迄今为止最靶向治疗药物都未能表现出一个巨大的好处，PDAC中晚期用非常差的预后有关。因此，为了改善患有这种疾病的患者的预后，PDAC的早期检测已引起越来越多的关注。最近的研究提高我们对PDAC的发病机理，糖尿病与PDAC之间的关系以及循环生物标志物的作用的了解。本综述将讨论在早期阶段使用这些数据检测PDAC的可能性，并提出未来的研究方向。了解PDAC致病性的最新进展尽管诊断为PDAC的患者寿命短，但该疾病通常会在很长一段时间内发展。基于遗传进化模型，据估计从起始突变到患者死亡需要10到30年的时间。
　　 在该模型中，该疾病的遗传进化有三个关键时期：T1与胰腺上皮内瘤样变等前体病变的形成有关，一直持续到首次形成浸润癌为止。T2描述从那段时间到原发癌内转移性亚克隆发展的时期。T3是该亚克隆的转移性传播直至患者死亡的时期。据报道保守估计每个间隔分别为11.7年，6.8年和2.7年。PDAC的开发涉及多个步骤。它可能起源于四种不同的前体，即粘液性囊性肿瘤，导管内乳头状黏液性肿瘤，PanIN和新添加的导管内小管乳头状肿瘤。这四个病变均有不同程度的异型增生和遗传改变的逐步积累，表明这些病变从良性向恶性肿瘤发展。MCNs具有特征性的卵巢型基质。大约三分之一的MCN与导管表型浸润性癌有关。IPMN是最近建立的具有黏蛋白过度分泌和导管扩张特征的临床实体。一些IPMN与浸润性癌相关，并且IPMN被认为是胰腺癌的前体。ITPN是罕见的癌前肿瘤，伴有侵袭性成分，首次被列入2010年世界卫生组织分类。PanIN是由胰管系统任何部分引起的微观增生性病变。低级PanIN通常在老年人的胰管中发现，而高级别PanIN最终可能会导致浸润性胰腺癌。
　　 根据不典型增生的程度将PanIN分为四类。适当的临床管理对患有MCN，IPMN和PanIN的患者至关重要。从PanIN到侵入性PDAC的进展已在其他地方进行了深入研究和审查。建立的模型描述PanINs通过几个重要的遗传畸变的积累逐步向PDAC发展的过程。KRAS突变可能是推动这一进展的第一步，并且在大约99％的PanIN-1病变中被检测到。此外，要克服癌基因引起的衰老，开发PDAC还需要CDKN2A功能丧失以及TP53，SMAD4和BRCA2的基因失活。这些前体病变的进一步研究有望降低胰腺癌的死亡率。PDAC的开发涉及多个基因。在2008年，详细的全球基因组分析发现，大量的遗传改变影响着12条信号通路和过程的核心集，在67％-100％的胰腺癌病例中，每种通路均发生了遗传改变。但是，在任何单个肿瘤中改变的途径组分差异很大。12条核心途径是细胞凋亡，DNA损伤控制，G1/S相变调节，刺猬信号传导，同型细胞粘附，整联蛋白信号传导，c-JunN末端激酶信号传导，KRAS信号传导，侵袭调节，小GTPase依赖性信号传导，TGF-B信号转导和Wnt/Notch信号转导。
　　 在除了上述途径中的核心，最近的数据表明，染色质调控和轴突导向是在胰腺癌中起关键作用的其他细胞过程。每个患者涉及的途径通常是不同的。这一发现可能有助于解释肿瘤的异质性，并提供洞察力，为什么在特定路径上靶向特定基因的药物很少会在少数患者中带来治疗优势。因此，确定每个途径的核心参与者和联系它们的因素很重要。除了整个基因组的改变外，许多研究人员还通过实验室和患者研究集中于特定的PDAC相关基因。我们的小组证明Periostin，X染色体连锁的凋亡抑制因子相关因子1，血管紧张素转换酶2，骨形态发生蛋白2，eEF1A2，L1细胞粘附分子和DJ-1与PDAC相关。微小RNA是高度保守的18-24个核苷酸的RNA分子家族，可调节互补靶mRNA的稳定性或翻译效率。已鉴定出超过20种参与胰腺腺癌生物学的miRNA，并显示它们会影响肿瘤的生长，转移潜能和化学敏感性。miRNA的组合可用于区分胰腺腺癌和其他胰腺病理，以及评估预后。
　　 对miRNA的操纵可降低生长速率或对某些化学治疗剂重新产生化学敏感性。最广泛研究的miRNA的，只要胰腺癌而言，是miR-21，其已经与细胞增殖，转移能力，降低相关吉西他滨的敏感性，差总生存率。其他PDAC相关的miRNA在其他地方进行讨论。最近，其他几种miRNA示于PDAC中发挥重要的作用。肿瘤是复杂的组织，在其中突变的癌细胞已募集并颠覆了正常细胞类型，可在其肿瘤形成过程中充当积极的合作者。最近的研究表明，PDAC是最富基质的癌症之一。肿瘤微环境围绕着大部分肿瘤块，由动态的细胞外基质成分和非肿瘤细胞组成，包括成纤维细胞，血管和免疫细胞。最近的工作表明，PDAC基质支持肿瘤的生长并促进转移，同时也成为药物输送的物理障碍。1998年鉴定出的胰腺星状细胞具有从正常胰腺中“静止的”类维生素A/脂质存储表型向“活化的”a平滑肌肌动蛋白产生肌纤维母细胞表型的能力。活化的PSC产生构成胰腺肿瘤基质的细胞外基质蛋白，以促进胰腺癌的发展。声波刺猬信号已被证明限于基质区室，并增强增塑反应。调查结果提示缺氧性肿瘤产生的HIF-1a升高会触发胰腺癌的去增生反应。PDAC的遗传进化模型表明该疾病的检测时间为数年。
　　 使用当前可用的成像方法对PDAC前体病变的可视化受到限制；因此，前体的检测是困难的。增进我们对前体和PDAC发育机理的了解可能有助于鉴定该疾病的肿瘤生物标志物。DM和PDAC由于一般人群中PDAC的发生率较低，因此不建议进行基于人群的筛查。根据家族史或可识别的遗传易感性筛查罹患PC风险增加的个体，或患有已知会增加胰腺癌风险的疾病的患者，这种方法更为实用。有胰腺癌家族史或突变携带者的患者应当根据国际胰腺癌筛查协会的建议对胰腺癌的基因和Lynch综合征或Peutz-Jeghers综合征进行筛查。在这里，我们将讨论DM和PDAC之间的关系以及使用新的DM作为检测PDAC的标记的可能性。越来越多的证据表明DM与PDAC有关。现在认识到的是，虽然长期糖尿病是胰腺癌的发病因素，新发糖尿病是其表现形式。流行病学研究发现，长期使用2型糖尿病会导致胰腺癌风险增加1.5倍至2.0倍。证据表明新发糖尿病是PDAC的表现，或者换句话说，是由PDAC引起的，其证据是：新发糖尿病与PDAC的高患病率有关；与胰腺癌有关的糖尿病主要是新发的；胰腺癌切除术可改善糖尿病；实验数据。
　　 2005年进行的一项荟萃分析，包括1996年至2005年间发表的17例病例对照研究和19项队列研究和嵌套病例对照研究，结果表明年龄相关联和性别校正后的胰腺癌相关性比值比糖尿病≥5年的患者中，糖尿病患者的糖尿病为1.8，并且更低。在汇总分析中在美国进行的三项大型病例对照研究中，在2192例胰腺癌患者和5113例无癌对照中，糖尿病与胰腺癌风险增加1.8倍相关。风险估计随着糖尿病年数的增加而降低。我们小组的研究包括1458例PDAC患者和1528例年龄，性别和社会人口统计学匹配的对照，并显示与对照相比，长期糖尿病患者的PDAC风险有中度升高，OR为。有趣的是，与没有DM的对照组相比，新发DM患者的OR值为4.43。另一方面，报道的DM在胰腺癌中的患病率从23％到75％不等，大多数是新发的。数据还显示，PDAC患者中有44.7％患有DM，并且几乎有2/3是新发的。从我们组和其他组的数据显示DM的该决议在41％-57PDAC患者新发糖尿病的发生％后胰腺切除术，而相比之下，多数患者长期DM，谁留糖尿病术后。将新发糖尿病识别为胰腺癌的早期表现可以改善对无症状，早期胰腺癌的检测。尽管结果存有争议，但最近也对DM对PDAC患者长期预后的影响进行深入研究。
　　 在患有I-IV期胰腺癌的患者中，DM不会带来更坏的预后。实际上，糖尿病患者的中位生存期在统计学上具有显着优势。对344例行胰腺癌手术切除的患者的回顾性研究显示，糖尿病患者的神经浸润明显较多，OS较差。多机构回顾性研究报道术前DM患者的OS和无病生存期缩短。通过将DM分为不同的组，发现异型DM组对PDAC结果有不同的影响：长期DM可预测术后DFS不良和OS，而术后解决的新发DM与更长的DFS和OS相关。有几种可能的机制可以解释糖尿病对促进PDAC进展的影响，包括高血糖，高胰岛素血症，胰岛素/IGF受体途径异常，氧化应激和炎症反应的细胞增殖作用。一项前瞻性的嵌套病例对照研究包括449例患者和982例对照受试者，结果显示，HbA1c，胰岛素和胰岛素原的最高和最低五分位数与胰腺癌的风险增加相关。然而，在相互调整的模型中，只有周围胰岛素抵抗而不是高血糖症或胰腺B细胞功能障碍的循环标志物才独立地与胰腺癌风险相关。通过比较有无DM的PDAC蛋白质组，我们以前的研究表明，再生基因Ia可能是DM与PDAC之间的联系之一。患有糖尿病的胰腺癌患者中的REGIa阳性癌细胞数量显着高于没有糖尿病的受试者。REGIa蛋白在胰腺癌细胞系中的过表达导致体外和体内的细胞增殖加速，从而导致肿瘤生长。
　　 包含GTPase活化蛋白1-胞外囊轴的IQ图案是结合细胞生长和分裂的生长因子和营养传感器。它可能在癌症和糖尿病的界面上起作用。一些临床前和观察性研究表明，抗糖尿病药物可能会改变胰腺癌的风险。病例对照研究表明，二甲双胍治疗的糖尿病患者的胰腺癌风险显着降低。二甲双胍显着降低胰腺细胞的生长。这些作用可能归因于胰岛素受体和GPCR信号之间的串扰的破坏，或者miR-26a或其他因素的上调。但是，在最近的一项包括11项研究的荟萃分析中，报告730664例DM患者中的1770例胰腺癌，表明二甲双胍，胰岛素或TZD的使用与发生胰腺癌的风险之间无显着相关性，磺脲类药物的使用与发生胰腺癌的风险增加70％有关。PDAC的循环生物标记由于PDAC可以长期发展，早期疾病患者的疗效显着改善，因此早期诊断标志物可以对患者的预后产生积极影响。循环生物标记物总是易于使用，因为它们易于收集且相对无创，因此始终比其他生物标记物更为可取。当前标准的血清标志物唾液酸化的路易斯血型抗原CA19-9已被广泛使用，但由于其敏感性和特异性差，其用途仅限于监测对治疗的反应，而不能用作诊断标志物。CA19-9可能出现在患有良性胰胆管疾病的患者中，尤其是胆汁淤积，并且5％至10％的人群不表达Lewis抗原。
　　 在过去的二十年中，已经对许多生物标记物进行PDAC检测的测试，其中一些具有比CA19-9更高的特异性和敏感性。这些是新的抗体，例如识别MUC-1的PAM4，可溶性iC3b，REG4，血清磷蛋白细胞外信号调节激酶，CEACAM1，一种诱导增殖的抗体。配体，DJ-1和层粘连蛋白，y2。这些生物标记物的临床应用需要进行包括大量病例在内的进一步验证研究。DJ-1在68.5％的PDAC标本中上调，并与肿瘤的侵袭和转移相关。肿瘤细胞分泌DJ-1暗示其作为生物标志物的潜力。数据显示，在某些PDAC患者中，血清DJ-1的曲线下面积高于CA19-9的曲线下面积，并且血清DJ-1水平也预示了不良的患者预后。其他组证实我们的结果，并显示胰液中DJ-1的增加。这些生物标记物单独使用时可能不足，因此可以通过与CA19-9组合使用或与之结合使用来提高其敏感性和特异性。在最近的一项研究中，CA19.9与SYCN，REG1B和AGR2结合使用时显示出比单独使用时更好的AUC。组合分析时，三个面板[CA19.9+REG1B，CA19.9+SYCN+REG1B和CA19.9+AGR2+REG1B]显示出明显更好的AUC比单独的CA19.9高。生物标志物的组合的优越性还通过我们的组和其他示出。最近的一些报告表明，miRNA的异常生产是帕宁病变的早期事件。miRNA21，155，16，196A，1290，221，375和18a通过使用的miRNA表达谱或其它方法与单独的PDAC潜在生物标志物，或与CA19-9的组合和相互鉴定。
　　 最近对三项基于血液的miRNA研究进行的荟萃分析报告，中位特异性和敏感性分别为0.91和0.96。我们小组与其他中心一起在中国，Illumina用合成的血清样品通过合成技术筛选差异表达的血清miRNA，使用汇集的血清样品，然后对97个PDAC病例和158个年龄和性别匹配的无癌对照中分多个阶段进行的大量样品进行RT-qPCR验证。我们建立7种基于miRNA的生物标志物模型用于PDAC诊断。这些生物标记物对于区分胰腺癌的各个阶段与无癌对照具有很高的敏感性和特异性，还可以准确地区分胰腺癌患者与慢性胰腺炎患者。在26例I期胰腺癌病例中，基于7种基于miRNA的生物标记物组检测到的胰腺癌阳性率为96.2％，显着高于CA19-9或CEA。在48例II期胰腺癌病例中，阳性率为91.7％，也高于CA19-9或CEA的阳性率。尽管目前还没有将miRNA检测用作PDAC诊断的标准，但最近的研究表明，在不久的将来它们可能成为有前途的生物标志物。循环肿瘤细胞是具有进入循环系统能力的肿瘤细胞。有研究报道CTC的外周血存在下，在40％的胰腺癌患者-100％，以及它们作为PDAC的生物标志物的潜力最近证实。CTC有可能为肿瘤生物活性的“实时活检”提供替代。但是，由于四氯化碳极为稀少，因此枚举既需要富集又需要灵敏的检测方法。最近，使用具有创新功能的模块化系统，从PDAC患者中分离出高纯度和高收率的EpCAM阳性CTC。然而，与该系统相关的高成本和涉及的程序构成其临床应用的障碍。
　　 胰腺癌的早期发现可能会使PDAC患者受益。胰腺癌的缓慢发展和进展与致癌基因的激活，抑癌基因的失活，miRNA的表达改变以及激活的肿瘤微环境密切相关。因此，更好地了解PDAC的发病机理可能有助于在疾病的早期阶段检测PDAC或PDAC前体。但是，PDAC发生率低以及当前筛选策略的局限性使得早期检测变得困难。需要一种具有成本效益的筛选策略。DM与PDAC的关联可能为早期诊断和评估PDAC的进展提供线索。新型循环生物标志物鉴定的进展，包括血清学特征，自身抗体，表观遗传标志，循环中的肿瘤细胞和miRNA为早期检测PDAC提供潜在的工具。但是，目前尚无前瞻性研究对初发DM患者进行PDAC的筛查方法进行研究，并且尚未确定可用于此目的的生物标志物或其组合。因此，在该研究领域中需要进一步的研究。