据估计，今年将有37,100名美国人被诊断出患有胰腺癌，其中33,370人将死于该病，病死率达90％。在美国，按年龄调整的胰腺癌发病率是每10万人11.0。在全球范围内，胰腺癌每年夺走210,000多条生命，其中大约10％的癌症是家族性的。胰腺癌家族聚集的证据包括大量病例报告，基于人群的病例对照研究和大型队列研究。利用冰岛癌症登记处和冰岛一个非常广泛的家谱数据库来估算1955年至2002年之间冰岛所有癌症患者的一级和至五级亲属的癌症风险。族谱数据库deCODEGenetics包括687,500多名冰岛人，这在该国生活过的所有个人中都占很大比例。他们发现，患有胰腺癌的一级亲属的胰腺癌风险增加2.33倍。为了进行比较，结肠癌和乳腺癌具有广泛的家族性成分，一级结肠癌患者的结肠癌相对风险为1.92，初次结肠癌的相对风险为1.92。乳腺癌的相对亲属率为2.02。
　　 大量的前瞻性研究证实，与胰腺癌的近亲有较高的患病风险。前瞻性追踪来自838个家庭的5179个人，其中至少一个家庭成员先前被诊断出患有胰腺癌。基线时，这些亲属中的370个被归类为家族性胰腺癌，这意味着该家庭至少有一对患有胰腺癌的一级亲属，以及486个散发性胰腺癌亲属，被定义为一个家族。至少一个家庭成员被诊断出患有胰腺癌，但没有一对受影响的一级亲属。根据监视，流行病学和最终结果比率，将观察到的胰腺癌病例数与预期数目进行比较。FPC家族中胰腺癌的观察与预期比率为9.0，而SPC家族中为1.8。在FPC族中，具有三个胰腺癌一级亲属的人的胰腺癌的观察到预期比率为32.0，具有两个胰腺癌一级亲属的人的胰腺癌的观察到预期的比率为：具有单个第一亲属的人的胰腺癌的观察到预期的比率为6.4度胰腺癌的亲戚。这项研究以及其他类似的研究有助于确定某些家庭中胰腺癌的聚集，并有助于量化这些家庭中胰腺癌的风险。
　　 一个家庭中胰腺癌的聚集可能是由于共同的环境暴露，可能具有遗传基础，也可能是由于环境暴露和基因的结合所致。最近对胰腺癌遗传模式的数学分析表明，胰腺癌的聚集确实具有遗传基础。我们对287个家庭进行复杂的隔离分析，这些家庭在约翰·霍普金斯医疗机构中已诊断出索引病例。在这些分析中，非基因传递模型被拒绝，最能充分解释数据的最简单模型是稀有等位基因的常染色体显性传递。从这些研究中可以得出结论，胰腺癌会在家庭中聚集，胰腺癌的风险会随着患该病的一级亲属数量的增加而增加，并且这种聚集可能具有重要的遗传成分。
　　 已经发现许多与特定遗传遗传改变有关的综合征，它们增加了胰腺癌的风险。其中包括在BRCA2基因中具有生殖系突变的遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征，在p16/CDKN2A基因中具有生殖系突变的家族性非典型多痣黑素瘤，在生殖系统中具有生殖系突变的Peutz-Jeghers综合征。STK11/LKB1基因，阳离子胰蛋白酶原基因PRSS1中带有种系突变的遗传性胰腺炎，以及其中任一种中带有种系突变的遗传性非息肉性结直肠癌综合征。hMLH1或hMSH2基因。最近，已经在FPC亲属中鉴定出PALLD的碱基对变化，但是目前尚不清楚这是一个私人多态性还是一个真正的家族性癌症基因。这些综合症中的每一个都将被更详细地考虑。
　　 在遗传突变BRCA2基因已经在患者的FPC和胰腺癌的风险多达16％被认定为三到十倍与生殖系个人BRCA2基因突变比在普通人群中。在大约1％的阿什肯纳兹犹太人总人口中发现始祖种系BRCA2基因突变6174delT突变，这可能是犹太人胰腺癌发病率上升的原因之一。重要的是，由于种系BRCA2基因突变的渗透性不完全，因此具有种系BRCA2的胰腺癌患者基因突变可能没有乳腺癌，卵巢癌或胰腺癌的家族史。虽然对所有胰腺癌患者的生殖系BRCA2基因突变进行检测是不切实际的，但临床医生和研究人员应注意该特征的不完全渗透性。BRCA2基因的蛋白质产物与Fanconi贫血互补基因一起促进同源重组，在基因组维持和修复中起作用。因此，有趣的是，已经报道从年轻发病的胰腺癌患者中切除的胰腺癌中有FANC-C和FANC-G基因突变。因此，BRCA2基因和其他Fanconi贫血途径基因中的突变不仅对于筛选和遗传咨询很重要，而且，如稍后所述，它们也具有治疗意义。另一个已确定的乳腺癌和卵巢癌基因BRCA1中的种系突变也与胰腺癌的风险增加相关，但是BRCA1基因突变与胰腺癌的关联性不如BRCA2基因突变高。
　　 在90％以上的SPC中，染色体9p上的p16/CDKN2A抑癌基因被体细胞灭活。此外，遗传的p16/CDKN2A基因突变是FAMMM综合征的原因之一。顾名思义，FAMMM综合征的特征是黑色素细胞痣，非典型黑色素细胞痣和黑色素瘤风险增加。FAMMM综合征患者的胰腺癌风险也增加24到34倍，而胰腺癌是这些家庭中癌症死亡的第二大主要原因。与某些家庭的乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌的外显率不同BRCA2突变，几乎所有具有种系p16/CDKN2A基因突变和胰腺癌的患者都有黑色素瘤的个人或家族病史。染色体19p上STK11基因的种系突变导致PJS。PJS患者会出现粘膜皮肤的黑素细胞性黄斑和胃肠道的错构性息肉。应该注意的是，在某些患者中，粘膜皮肤的黑素细胞性黄斑随着年龄的增长而褪色，而这一特征在老年患者中可能并不明显。PJS是由STK11/LKB1基因的种系突变引起的，患有PJS的患者罹患胰腺癌的风险增加了约130倍。支持这些突变在癌症发展中起因果作用的观察是，发现在患有PJS的患者中发展出的胰腺癌具有野生型缺失STK11等位基因。一些PJS患者在胰腺中发展出一种独特的前体病变，称为导管内乳头状粘液性肿瘤。
　　 遗传性胰腺炎是一种戏剧性疾病，其特征是多发于严重的胰腺炎发作，通常始于年轻。患者通常会在10岁时患上第一例胰腺炎，并在20岁时患上慢性胰腺炎。遗传性胰腺炎是由阳离子胰蛋白酶原基因或SPINK1基因中的种系突变引起的。PRSS1基因中最常见的与遗传性胰腺炎相关的种系突变会改变胰蛋白酶原蛋白中一个关键的自溶位点的氨基酸，导致活性胰蛋白酶的异常持续存在和胰腺的自消化。遗传性胰腺炎患者不仅发展为严重的胰腺炎，而且罹患胰腺癌的风险也增加了50到80倍。换句话说，到70岁时，这些患者中有25-40％会发展为胰腺癌。消化酶种系突变与癌症风险显着增加之间的关联突出慢性损伤，炎症和修复在癌症发展中的重要性。一些遗传性胰腺炎患者选择进行全胰腺切除术。他们之所以这样做，是因为他们罹患癌症的风险如此之高，癌症的风险仅限于胰腺，并且外分泌和内分泌胰腺实质的损失不会很严重，因为它们通常已经患有糖尿病并且缺乏显着的胰腺外分泌功能。
　　 HNPCC与结肠外肿瘤的关联已为人所知。尽管一些HNPCC患者发展为胰腺癌，但风险的大小尚未确定。至少四个已知的DNA错配修复基因中的任何一种中的种系突变都会导致HNPCC和HNPCC患者出现的结肠癌，并且通常表现出微卫星不稳定性。大约4％的胰腺癌显示MSI，这是DNAMMR基因失活突变的标志。患有MSI的大肠癌和胰腺癌通常具有独特的肿瘤形态，称为“髓样”组织学，这表明在某些情况下，结肠癌和胰腺癌的组织学表现可能是HNPCC可能性的线索。另外，已经表明，患有胰腺髓样癌的患者的预后要比典型腺癌的患者好，并且结直肠癌的经验表明，MSI癌症对5-氟尿嘧啶的反应不如典型腺癌。
　　 染色体4q32上的PALLD编码palladin，这是细胞骨架的组成部分。最近，在胰腺癌家族中鉴定出一个种系碱基对改变。这种变化导致脯氨酸被丝氨酸氨基酸取代，并且碱基对的变化似乎与该特定亲属的疾病有关。此外，据报道，在一系列SPC中palladin也过表达。虽然这一发现表明PALLD可能是另一个FPC基因，作者指出，在295个对照中，也有一个具有相同的突变，并进行加拿大，欧洲遗传性胰腺炎和FPC注册表以及德国国家FPC病例收集的后续研究注册表未能在70多名FPC患者中发现任何PALLD突变。基于人群的研究未能证明PALLD基因突变在FPC患者中比在对照组中更为普遍。此外，由于鉴定出该基因的大亲属具有非典型表现，包括年轻时的胰腺功能不全和糖尿病，因此仍有待确定PALLD的普遍性基因突变存在于其他FPC亲属中。最后，最近的研究还表明，帕拉丁蛋白在胰腺癌中不表达，进一步模糊了该基因的作用。
　　 家族性腺瘤性息肉病，共济失调毛细血管扩张症和vonHippel-Lindau综合征的患者中，胰腺癌的报道也很少，但是这些综合征中胰腺癌的风险大小尚不明确，其中一些这些综合征，例如vonHippel–Lindau综合征，与内分泌而非外分泌肿瘤有关。BRCA2，p16/CDKN2A，STK11，PRSS1，DNAMMR和PALLD基因中的种系突变占胰腺癌家族聚集的不到20％。因此，大多数FPC的遗传基础尚不清楚。虽然很明显，胰腺癌的许多家族性聚集不能通过已知的基因突变来解释，但是发现剩余的基因将是极其困难的任务。胰腺癌是如此致命，以至于研究人员很难从多个受影响的家庭成员那里获得DNA。正在采取两种方法来克服这一问题。首先是组成一个庞大的财团，“铸造一个大网”，寻找几个受影响的家庭成员仍然活着并愿意提供DNA样本的稀有亲戚。例如，国家家族性胰腺肿瘤登记处已招募了2500多个患有胰腺癌的亲属，并且欧洲有多个FPC登记处。另一种方法是应用新颖的技术，当只有一个受影响的家庭成员的DNA可用时，该技术可用于发现致病基因。例如，单核苷酸多态性芯片和代表性的寡核苷酸微阵列分析已用于鉴定FPC患者的种系拷贝数变异。拷贝数变异是基因组中的小缺失或重复。如果拷贝数变异恰好落在与疾病相关的基因上，则可能是该疾病的易感性。例如，某些家族性乳腺癌患者没有BRCA2基因的基因内突变；取而代之的是，删除该基因的一个完整种系副本。因此，在FPC患者中鉴定种系拷贝数变异体，而不是在一系列正常个体中鉴定，可能有助于定位FPC基因。希望这种合作和新颖的方法将导致其他FPC基因的鉴定和表征，并最终解大多数胰腺癌聚类的病因。
　　 尽管本综述的大部分内容都集中在遗传因素对胰腺癌家族聚集的影响上，但应该强调的是，非遗传环境因素起着重要的作用。例如，已知吸烟会导致25％的胰腺癌。此外，如果一个家庭成员吸烟，其他人也可能吸烟，或者至少暴露于二手烟。基因与环境的相互作用也有助于胰腺癌的家族聚集。例如，吸烟的遗传性胰腺炎患者进一步增加了罹患胰腺癌的潜在风险，当他们罹患胰腺癌时，他们比不吸烟的遗传性胰腺炎患者更年轻。在这些家族中发现一些与胰腺癌有关的基因并量化其风险构成遗传咨询的基础。以具有乳腺癌和胰腺癌家族史的阿什肯纳兹犹太人的个人为例。在适当的遗传咨询下，可以测试该个人以查看他/她是否携带有害的BRCA2基因突变。被发现具有有害基因突变的个体可能会选择更频繁地进行BRCA筛查与2相关的癌症，有些可能选择挽救生命的预防性乳房切除术或卵巢切除术。互联网上提供了提供基因检测的中心列表，以及有关基因检测的其他信息。应当强调的基因测试的一个关键方面是，只有在患者由训练有素的遗传咨询师进行适当的遗传咨询后，才可以进行遗传测试。在进行测试之前，应充分告知患者此类测试的风险和益处。互联网上也提供了提供遗传咨询服务的中心列表。
　　 更好地了解胰腺癌的最大好处之一就是早期发现。胰腺癌虽然对被诊断的人极具致命性，但对于筛查一般人群以使用现有技术有效的疾病而言，实在是太罕见了。在美国，按年龄调整的胰腺癌发病率是每10万人中有11.0例。如果将筛查测试应用于罹患疾病的较高风险的人群，则可以大大提高筛查测试对胰腺癌的积极预测价值。最近的研究表明，可以确定罹患胰腺癌风险增加的个体，并可以使用当前可用的技术筛查早期治愈的疾病。通过计算机断层扫描和内窥镜超声检查筛查78位具有强烈胰腺癌家族病史或被诊断为PJS以及149名对照的人。高危组中共有10％的患者发现无症状的胰腺肿瘤。这些肿瘤包括导管内乳头状粘液性肿瘤和胰腺上皮内瘤变。筛选一个大型FPC亲属的成员，并能够通过EUS鉴定无症状家庭成员中的多焦点PanINs。尽管这些研究显示筛查高危个体前体病变的潜力，但仍需要进行其他研究来确定筛查的益处和成本。此筛选的非凡之处在于它是使用当前可用的技术完成的。
　　 与胰腺癌家族聚集有关的遗传改变的发现具有治疗意义。如果了解受FPC基因突变影响的生化途径，则可能存在一些方法专门针对这些途径的改变。例如，如前所述，BRCA2基因的蛋白质产物与FANC基因编码的蛋白质一起起作用，以促进同源重组，从而在基因组的维持和修复中起作用。该途径在修复DNA交联损伤中特别重要。基于对途径的这种理解，可以预测具有使BRCA失活的突变的胰腺癌2个基因将对DNA交联剂选择性敏感。已经证明是这种情况,丝裂霉素C和放射线最初分别诱导DNA交联和双链断裂，并且具有BRCA2或FANCC基因突变的胰腺癌在体外对这两种疗法都特别敏感。我们可以轻松地想象一下胰腺癌患者将接受癌症检查并根据已确定的遗传改变模式选择最佳疗法的情况。
　　 所有胰腺癌患者均应获得完整的个人和家庭癌症史。癌症家族史丰富的患者可能会从训练有素的癌症遗传咨询师的癌症遗传咨询中受益。可以在某些情况下指示进行基因检测，但只能在适当的指导下进行。患者可能还希望参加研究，例如国家家族性胰腺肿瘤登记处。对于胰腺癌及其前体的早期发现，尚无经过验证的临床测试，但内镜超声检查在胰腺癌高风险人群中具有广阔的前景。手术切除是对大多数胰腺肿瘤最有效的治疗方法。我们对胰腺癌发展的遗传基础的理解的革命，使研究和临床界处于与胰腺癌作斗争的重大，挽救生命的边缘。