腺癌是第四大最常见的癌症死亡原因，全世界每年导致33万例死亡。由于没有筛查，许多胰腺癌患者被诊断为无法治愈的晚期。尽管各种方法的进步改善了胰腺癌的治疗，但5年生存率仍低于5％。手术切除是目前唯一可能治愈的方法。然而，即使在切除后，由于远端转移的高频率和局部复发，其5年生存率仍低于20％。传统上，无法手术的胰腺癌的治疗涉及吉西他滨的使用，其反应率低且生存率较低。胰腺癌患者临床治疗的失败通常归因于该疾病的异质性。这种类型的肿瘤不仅涉及癌细胞，还涉及星状细胞和间质，这被称为微环境。尽管在利用细胞系或动物模型进行的实验研究中具有功效，但基质增生和减少的血管生成已显示出对治疗抗性的贡献。欧洲最近的一项研究发现，FOLFORINOX和吉西他滨的联合化疗比单独使用吉西他滨更有效。结合白蛋白的紫杉醇，于2013年获得FDA批准。然而，在大多数患有疾病晚期的患者中，这些治疗只能将生存期延长数月，而联合治疗也可以导致毒性显着增加。迫切需要开发有效的胰腺癌治疗方法以克服这些障碍。
　　 迄今为止，对肿瘤起始的分子基础的了解已导致使用各种靶向剂来为某些类型的实体瘤产生更好的预后。这些药物包括靶向血管生成途径的药物，表皮生长因子受体，促分裂原激活的ERK激酶，成纤维细胞生长因子受体，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素的靶标和癌症干细胞区隔可能导致胰腺癌治疗的显着进步。在这项研究中，将回顾有关分子靶标治疗胰腺癌的当前临床和实验结果，并讨论未来的潜在治疗方法。最近的研究表明，胰腺癌平均包括63种遗传改变。因此，为了开发有效的胰腺癌治疗方法，需要阐明这种肿瘤类型的复杂基因改变和病理特征。胰腺癌的分子分析通常显示出已知癌症基因和传统癌症信号通路的参与。KRAS基因，其编码一个小GTP酶，其调节生长因子受体的下游信号传导，是一个已知的突变在后期阶段最胰腺癌癌基因发现。KRAS中的错义突变在特定的热点中发现了簇。
　　 最近的研究已经表明，KRAS突变在人胰腺上皮内瘤变进展看到最早遗传事件之一。除KRAS突变外，胰腺癌中还经常发生肿瘤抑制基因如INK4A，BRCA2和LKB1的改变。编码重要细胞周期调节剂的抑癌基因P16/CDKN2A在90％以上的胰腺癌中失活。p53基因的突变与细胞对细胞毒性应激的反应密切相关，通过促进细胞周期阻滞和细胞凋亡的发生。p53突变在胰腺癌中也很常见，因为据报道约有75％的患者患有p53突变，最常见的特征是基因内的微小突变以及杂合性丧失。在大约55％的胰腺癌患者中发现了SMAD4的错义突变，SMAD4是一种编码转化生长因子B信号转导通路的肿瘤抑制基因。SMAD4中的突变与较差的预后和广泛的转移相关，这表明潜在的临床意义。失配修复基因MLH1和阳离子胰蛋白酶原基因PRSS1在胰腺癌中也经常发生突变。基于与上述突变相关的典型发病年龄，这些遗传性病变被认为会影响恶性进展而不是癌症的发作。一些胰腺癌具有BRAF而非KRAS的激活突变。BRAF编码RAF，一种属于MEK家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。MEK激活ERK，形成MAPK信号通路。因此，KRAS和BRAF的活性突变最终导致触发MAPK信号传导，这对胰腺癌的发展至关重要。MAPK途径的激活不仅在良性病变中发现，而且在晚期胰腺癌中也发现。通过RAF的组成型活性形式过度表达MAPK会导致PanIN/胰腺导管腺癌的形成；相反，MAPK信号转导的沉默会抑制肿瘤的发生。
　　 PI3K信号传导是胰腺癌中与MAPK途径一起进行详细研究的另一个重要途径。PI3K信号传导通过几个下游底物介导细胞生长和存活。与MAPK途径相似，PI3K的持续激活与胰腺癌的发生密切相关。PI3K下游效应子Akt在10％-20％的胰腺癌中得到扩增，提供遗传学证据来支持该途径在这种类型的癌症中的重要性。胰腺癌中异常表达几种生长因子受体，包括血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子1受体。这些途径通过这两个途径介导涉及多种细胞功能的重要基因。在过去的十年中，已经对多种靶向药物进行单独或与细胞毒性药物联合检查以治疗胰腺癌。上文描述的促进生长的信号转导已被多种癌症的分子疗法所靶向。综上所述，刺猬，Wnt，Notch和TGFB等许多旁分泌信号传导途径也可能有助于癌症干细胞的信号传导和肿瘤发生。胰腺癌的这些特征可能有助于分子靶向疗法的发展。示意性地总结胰腺癌中抑制剂的最新认识，总结使用分子靶向剂的临床试验。
　　 血管生成途径：血管生成对于恶性肿瘤的生长至关重要。抗血管生成疗法已在肾细胞癌，大肠癌，肺癌，胶质母细胞瘤和卵巢上皮癌中显示出疗效。VEGF是促进肿瘤生长和转移的血管生成的关键因素之一。VEGF在90％以上的胰腺癌患者中过表达，从而为针对VEGF的胰腺癌治疗提供依据。相反，一项随机的III期临床试验发现，与吉西他滨和吉西他滨治疗的结果相比，给予贝伐单抗和吉西他滨的组合患者的生存率没有改善。安慰剂，尽管在第二阶段有希望的结果。总之，努力使用靶向药物如索拉非尼和阿西替尼已不利的。目前正在进行一项使用新型抗血管生成药物TL-118联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌的II期试验。Foretinib被开发为可抑制ATP结合位点的竞争者，据报道具有抑制VEGFRs，RON，c-Met，c-KIT，FLT-3和血小板衍生的生长因子受体的活性，从而抑制受体酪氨酸激酶。越来越多的证据表明，福瑞替尼靶向多种额外的激酶，导致肿瘤的生长受到抑制。由于肝细胞生长因子和c-MET在胰腺癌中经常过表达，针对这些途径已经引起广泛的关注。
　　 最近的一项研究得出结论，福瑞替尼不仅通过抑制c-MET，而且还抑制VEGFR-2，VEGFR-3和TIE-2信号传导来抑制异种移植动物的肿瘤生长，血管生成和淋巴管生成。结果表明，多重激酶抑制作用有望同时抑制胰腺肿瘤的生长。EGFR途径：EGFR是ErbB家族的跨膜酪氨酸激酶受体，在肿瘤细胞行为中起重要作用。异常的EGFR活性导致受体二聚化，并随后激活下游信号，包括RAS和PI3K/Akt/mTOR通路的成员。超过90％的胰腺癌均可见这种生长因子受体的过表达。据报道，胰腺癌细胞系中EGFR的活化持续，并且发现EGFR抑制剂可导致增殖减少。因此，EGFR途径的激活似乎为EGFR靶向抑制策略提供了理论依据。然而，使用抗EGFR和抗ErbB2抗体的临床试验已经产生阴性结果。相比之下，一项大型的随机第三期胰腺癌患者被分配接受吉西他滨联合或不联合厄洛替尼治疗，报道接受联合治疗的患者总体中位生存期有适度但统计学上显着的改善和无进展生存期。该试验的子集分析数据未能表明KRAS突变状态或EGFR是否是厄洛替尼治疗反应的预测指标。即使中位OS仅延长2周，该试验也很引人注目，因为它是唯一显示吉西他滨/厄洛替尼联合治疗转移性胰腺癌的生存结果有所改善的试验。另一方面，厄洛替尼的致癌作用应与其潜在的并发症保持平衡，据报道其中一些是致命的。
　　 另一种EGFR单克隆抗体nimotuzumab加入吉西他滨在一项最近的II期临床试验中具有可耐受的毒性，该试验涉及局部晚期胰腺癌患者。在患有RAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌的患者中，正在进行评估尼莫妥珠单抗联合吉西他滨的疗效的临床试验。IGF1R途径：IGF1R属于胰岛素受体家族。IGFR1信号在胰腺癌中高度表达，这种激活导致信号级联反应触发诸如ERK和PI3K/Akt/mTOR等途径。它也通过RAS依赖性和非依赖性途径在癌症存活和增殖中发挥作用。抑制IGF1R信号传导可增强吉西他滨对胰腺癌异种移植的细胞毒性。但是，IGF1R抑制剂AMG-479和单克隆抗体cixutumumab在先前的研究中未能提供任何生存益处。同时，将IGF1R与ErbB结合使用似乎是克服胰腺癌常见化学耐药性的好策略。先前的研究表明，同时阻断IGF1R和EGFR/Her-2可以协同抑制胰腺肿瘤的生长，并完全消除IRS-1，Akt和MAPK磷酸化的激活。结果表明，这两种抑制剂的联合应用可避免与单一疗法相关的耐药性。
　　 RAS途径：RAS/RAF/MEK/ERK途径被众多生长信号通过其受体激活，在介导不受控制的生长和存活中至关重要。如前所述，MAPK在胰腺癌的发展中起着至关重要的作用。尽管曲美替尼是一种MEK抑制剂，目前已获准用于黑色素瘤的治疗，但该药物与吉西他滨联用在晚期胰腺癌中未能显示出生存获益。目前正在进行另一种MEK抑制剂AZD6244与厄洛替尼联合作为晚期胰腺癌的二线治疗的II期试验。PI3K/Akt/mTOR途径：被RAS或EGFR激活后，PI3K激活Akt，随后触发多个下游靶标，从而调节许多基本细胞过程，包括细胞生长，代谢，存活，转移和耐药性化疗。PI3K-Akt通路在59％的胰腺癌患者中被激活。在胰腺癌中经常发现通过缺乏或降低PTEN表达来解除该途径的调节。II期试验目前正在测试Akt反义寡核苷酸RX-0201与吉西他滨在转移性胰腺癌中的组合。现在也正在招募具有转移性胰腺癌患者的mFOLFOX6的泛类1API3K抑制剂BKM120的I期研究。依维莫司一种mTOR抑制剂，已显示出抗肿瘤活性，包括抑制细胞增殖，凋亡和血管生成，并且与其他抗癌药合用时显示出协同作用。进行II期研究以探讨卡培他滨联合依维莫司对晚期胰腺癌患者的治疗活性。结果显示，响应率为6.5％，OS为8.9mo，表明这种联合治疗可能会增强卡培他滨的疗效。索拉非尼是一种针对Raf-1，BRAf，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3和PDGFRB的多激酶抑制剂，已被证实对晚期肝细胞癌有效。它通过抑制Raf-1和BRaf以及VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3和PDGFRB的活性来发挥作用。索拉非尼和依维莫司在晚期胰腺癌中的I/II期联合试验已经完成，但结果尚未公布。二甲双胍是一种抗糖尿病药物，通过激活腺苷一磷酸激活的蛋白激酶具有直接的代谢作用，它可以通过激活肿瘤抑制基因TSC2来抑制mTOR途径。目前还正在进行一项随机的II期研究，探讨厄洛替尼和二甲双胍联合吉西他滨在转移性胰腺癌患者中的活性和安全性。
　　 Src的途径：SRC，一个家庭原癌基因非受体蛋白酪氨酸激酶，在调节多种信号转导途径中起关键作用通过其相互作用与许多蛋白质，包括受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体。C-Src在许多恶性肿瘤中经常过度表达或异常激活。在转移性胰腺癌患者的II期临床试验中，对与saracatinib有关的化合物Dasatinib进行检查。但是，没有获得令人鼓舞的结果。探索达沙替尼与5-氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂联合治疗转移性胰腺癌疗效的II期临床试验目前正在招募受试者。JAK/STAT途径：在许多人类癌症中发现Janus激酶/信号转导子和转录途径的激活。JAK是细胞质酪氨酸激酶的一个家族，由四个成员-JAK1，JAK2，JAK3和Tyk2组成。JAK激活会在配体与细胞表面受体结合后发生，从而导致与含有磷酸酪氨酸结合Src同源2域的蛋白质相互作用的部位形成。STATs，JAK的下游转录因子家族含有酪氨酸残基，被JAK磷酸化，导致核易位。在细胞核中，STATs作为转录因子启动下游靶基因的转录。JAK/STAT途径的异常直接导致细胞转化，细胞增殖，凋亡和血管生成增加。JAK突变和活化STAT已经报道在胰腺癌。在卡培他滨加鲁索替尼或安慰剂的II期随机研究中，转移性胰腺癌患者的生存率得到改善。鲁索替尼和吉西他滨联合或不联合nab-紫杉醇的早期临床试验也正在进行中。癌症干细胞已建议小部分胰腺癌干细胞对化学疗法和放射疗法有抵抗力。CSC的被认为是负责肿瘤发生，发展和转移中的癌症，包括胰腺型。已证明刺猬，Notch和Wnt在胰腺癌干细胞的发育中起着关键作用。在了解CSCs参与胰腺癌方面的显着进展可能会突出这些细胞作为有吸引力的治疗靶标。
　　 Notch信号传导：最近的证据表明，Notch信号传导与肿瘤的生长和存活有关，并参与许多器官的发育和功能。人们认为该途径可在胰腺发育的早期阶段维持一组胰腺祖细胞，并调节胰腺导管细胞的分化。Notch配体和受体已显示在胰腺癌中高表达。它们还通过调节Snail，Slug和TGFB等几种转录因子来促进上皮-间质转化。大量研究表明，对化疗耐药的胰腺CSC与Notch信号激活有关。ALPINE试验是一项Ib期研究，探讨抗Notch2/3抑制剂OMP-59R5与nab-紫杉醇和吉西他滨联合治疗未治疗的转移性胰腺癌。这项研究显示出良好的耐受性和阳性反应。阻断该途径的一个有吸引力的靶标是y-分泌酶，其引起蛋白水解切割并控制Notch细胞内结构域的释放以及其活性形式的产生。目前正在进行临床试验，以研究y-分泌酶抑制剂MK0752与吉西他滨联合治疗对晚期胰腺癌的影响。
　　 刺猬信号：刺猬通路调节胚胎发生，这在正常胰腺组织中是无法检测到的。HH与细胞外受体和转录靶基因Patched结合，后者释放平滑化的七跨膜蛋白。这使SMO易位到细胞表面，并导致GLI转录因子的激活和随之而来的HH目标基因的诱导。HH信号的病理行为是众所周知的，并且在胰腺肿瘤发生过程中观察到表达增加。已发现刺猬信号在较早的胰腺肿瘤病变中被磷酸化，并且通路底物的表达在进展至晚期的过程中升高HH.信号也已被证明与KRAS突变密切相关，KRAS突变驱动胰腺肿瘤的早期发展。有趣的是，HH胰腺癌信令定位于间质隔室，和声波HH的胰腺过表达足以引发在转基因小鼠的癌前病变，这有助于维持肿瘤微环境。在小鼠模型中，声波HH的减弱作用导致吉西他滨传递的改善，致密基质的耗竭以及肿瘤的血管形成增强，表明该途径可能是药物开发的有吸引力的靶标。GDC-0449也称为vismodegib，一种小分子SMO拮抗剂，可抑制HH信号通路。在转移性胰腺腺癌患者中进行一项初步研究，评估GDC-0449与吉西他滨合用的效果。然而，在转移性胰腺癌的治疗中，未发现联合使用GDC-0449和吉西他滨优于单独使用吉西他滨。同样，吉西他滨联合或不联合vismodegib治疗复发或转移性胰腺癌患者的II期随机试验也产生令人失望的结果。最近完成一项II期随机研究，评估小分子SMO拮抗剂IPI-926与吉西他滨联合用于转移性胰腺癌患者中，并高度期待其结果的发表。
　　 Wnt信号转导：有证据表明，Wnt信号通路在干细胞的调控中起关键作用已被积累。Wnt信号转导的最新研究表明其在肿瘤生物学和胰腺癌发病机理中的作用。根据发现，Wnt信号通路的失调与胰腺癌的化学抗性密切相关。目前正在对包括胰腺癌在内的晚期实体瘤进行的活动I期临床研究中，正在研究Wnt信号抑制剂，例如LGK974和PRI-724。目前正在进行一项开放标签的1b期剂量递增研究，以阐明当与nab-紫杉醇和吉西他滨联合使用时，OMP-54F28和Vantictumab/OMP-18R5的安全性和耐受性。TGFB：TGF-B是密切参与调节多种生理过程，包括细胞分化，体内平衡和EMT在胰腺癌。目前正在实施吉西他滨与LY2157299，TGFB的特定1型受体抑制剂或安慰剂联合进行的II期研究。
　　 基质环境削弱抗癌药作用的最重要障碍之一是细胞外基质和基质细胞。据报道，肿瘤-基质相互作用导致一个复杂的信令网络，导致肿瘤进展在许多种实体癌的。胰腺癌在肿瘤微环境中显示丰富的基质。胰腺癌的独特之处在于其丰富的肿瘤基质，可能会干扰药物向肿瘤的传递，并诱导细胞间信号传导的复杂相互作用。基质耗竭策略，例如透明质酸的降解，可能会促进药物向肿瘤部位的转运。目前，有一项随机化的II期试验，比较了聚乙二醇化重组透明质酸酶制剂PEGPH20与nab-紫杉醇和吉西他滨联合治疗的疗效，比较PEGPH20与单独使用nab-紫杉醇在转移性胰腺癌中的治疗效果。现在也正在测试新诊断的转移性胰腺癌患者中改良的FOLFIRINOX加或不加PEGPH20的部分随机I/II期I/II评估。硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是复杂的多糖，可调节癌症生物学的多个方面，包括肿瘤发生，肿瘤发展和转移。通过结合支持肿瘤增殖的因子，已经表明HSPG与肿瘤微环境有关。M402是硫酸乙酰肝素的模拟物，可阻止与硫酸乙酰肝素相关的多种相互作用。目前正在积极进行II期临床试验，以评估M402与标准化学疗法联合使用的效果。
　　 替代的聚聚合酶途径DNA双链的断裂通常由同源重组修复，该重组由维持基因组稳定性和细胞死亡的BRCA1和BRCA2蛋白介导。发生BRCA功能障碍时，聚聚合酶途径在DNA修复中起主要作用。PARP蛋白在多种细胞功能中发挥作用，包括DNA转录，DNA损伤反应，基因组稳定性维持和细胞周期调控。PARP酶抑制剂可导致具有DNA修复失败或同源修复缺陷的癌症的致死性。由于BRCA1和BRCA2的种系突变，据估计它们在DNA修复不良的癌症中具有临床疗效，据估计占胰腺癌患者的5％-7％。正在进行一项针对局部晚期或转移性胰腺癌患者的顺铂联合吉西他滨联合吉西他滨联合或不联合维拉帕利的II期随机试验。另一种PARP抑制剂Olaparib，出价100mg，600mg/m2晚期胰腺癌患者耐受吉西他滨的剂量。目前，一项随机的多中心I/II期临床试验正在研究伊立替康，顺铂和丝裂霉素C联合奥拉帕尼在晚期胰腺癌患者中的作用。相反，奥拉帕尼单药治疗尚未从一线铂类化疗一线进展的BRCA1/2突变型转移性胰腺癌患者的随机，双盲III期研究也正在进行中。
　　 胰腺癌治疗的近期实验研究尽管利用已知的靶向剂进行大量的临床试验，但是与治疗其他类型肿瘤的进展相比，胰腺癌治疗的总体进展相对中等。因此，探索针对某些信号通路的新型药物是改善致命性胰腺癌患者预后的最重要的任务之一。在本节中将重点关注最近的实验研究，这些实验研究可能为开发新颖且有望更有效的胰腺癌治疗方法打开大门。越来越多的证据表明，新型酪氨酸激酶抑制剂可以靶向胰腺癌中从未见过的多种不同途径或信号传导过程。如前所述，利用多激酶抑制剂foretinib可以同时抑制胰腺癌。SKLB261是最近通过铅优化获得的一种多激酶抑制剂，据报道具有针对EGFR，Src和VEGFR2的活性。与吉西他滨治疗组相比，在胰腺癌异种移植物中，SKLB261的应用产生比达沙替尼，吉西他滨或厄洛替尼更强的抗肿瘤活性，并且在小鼠中的生存期更长。Nintedanib是一种靶向VEGFR1/2/3，FGFR1/2/3和PDGFRa/B途径的三联血管激酶抑制剂，除增强吉西他滨的抑制作用外，已显示出能强烈抑制胰腺癌细胞系的生长。Nintedanib还可诱导与基质细胞相关的胰腺癌细胞凋亡，为Nintedanib联合常规细胞毒剂的临床评估提供强有力的依据。
　　 马赛替尼是一种多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂，具有可能的抗癌活性，它选择性地结合并抑制干细胞因子受体，PDGFR和FGFR3的野生型和突变形式。在最近进行的随机III期试验中，马赛替尼联合吉西他滨延长次级分析中过表达的酰基辅酶A氧化酶-1所定义的亚组患者的生存期。在ACOX1亚组中，接受masitinib加吉西他滨治疗的患者的OS中位数为11.7mo，而安慰剂加吉西他滨的OS中位数为5.6mo治疗臂。低氧诱导因子-1是细胞适应低氧的主要介质，在88％的胰腺肿瘤中广泛表达。PIF-478是一种HIF-1抑制剂，已显示出可增强吉西他滨的抗癌作用，该作用与胰腺癌的免疫原性细胞死亡密切相关。最近的研究表明，GSK3B与胰腺癌细胞的生长密切相关，为靶向GSK3B治疗胰腺癌提供理论依据。GSK3B抑制作用已通过涉及JNK-cJUN激活的机制诱导了凋亡。
　　 已发现CXCR4是CXCL12的G蛋白偶联受体，可通过Akt信号传导促进GSK3B表达和胰腺癌细胞的侵袭能力。这一发现表明，对CXCR4的抑制可能会开辟一条新的治疗途径，从而影响有效治疗胰腺癌患者的能力[87]。叉头盒M1是FOX蛋白超家族中的一个转录因子，包含一个保守的有翼螺旋DNA结合结构域。FOXM1是许多基因的重要转录因子，这些基因是调节肿瘤发病机制中各种过程的关键。一些证据表明，FOXM1在胰腺癌的进展中起着至关重要的作用。最近的一篇文章断言，FOXM1通过增强uPAR基因的转录以及随后的癌症EMT来促进胰腺癌的发展。这些发现表明，在控制胰腺癌的新型治疗靶标的开发中，FOXM1信号的去调控可能是一种新的有吸引力的策略。
　　 微小RNA最近发现的微RNA是参与miRNA翻译负调控的短非编码RNA。重要的是要注意，miRNA介导多种细胞功能，其失调是引发肿瘤的关键事件。miRNA在胰腺癌细胞中的表达不同于正常胰腺细胞和慢性胰腺炎患者。超过130种miRNA已被证明在胰腺癌中被解除调节。这些miRNA中的几种在胰腺癌治疗的新治疗前景中发挥作用。它已经表明，反义miR-21的和miR-221寡核苷酸的纳摩尔浓度显著抑制它们的靶标，并减少胰腺癌细胞系的生长。独特的HSP70抑制化合物miR-142-3p调节雷公藤甲素诱导的胰腺癌生长抑制。miR-146a化合物在胰腺癌的侵袭和转移中起着重要作用。有趣的是，miR-146a已被证明可恢复胰腺癌细胞的蛋白水解活性，但在胰腺癌中的表达少于正常胰腺组织。已发现利用异黄酮或3,3'-diinodolylmethane可增加miR-146a的表达，这可能是一种有前途的阻断胰腺癌侵袭的方法。已知MicroRNA-494影响胰腺癌细胞系中FOXM1的水平，并充当该转录激活因子的负调节剂。
　　 还显示它可以阻止B-catenin的核易位，从而导致细胞增殖，迁移以及胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性增加。结论胰腺癌说明了遗传异质性，分子信号串扰中的并发症导致了现有治疗策略的失败。目前，只有少数靶向药物，包括厄洛替尼，已为胰腺癌患者带来显着的生存获益。为了克服这些障碍，需要投入大量的努力来研究这些疗法的有效使用。在胰腺癌治疗中评估新型靶向疗法的另一个挑战是确定潜在的病理特征并将其纳入分子生物学标志物的试验中。对胰腺癌发病机理及其分子特征的分析可能有助于鉴定可根据靶标优化治疗效果的患者的生物标志物定义子集。有效靶向组合疗法的鉴定对于产生增强的治疗胰腺癌的策略可能是有用的。例如，抑制PI3K/Akt/mTOR途径可能导致通过MAPK途径逃逸，以及由于这些途径之间的强烈串扰而导致效应减弱。因此，抑制单独途径的药物组合对于实现所需的抗肿瘤功效可能至关重要。一项最新研究发现，使用由PI3K抑制剂ZSTK474和Raf/MEK抑制剂RO5126766设计的双作用原型药物的应用导致PI3K和MEK1的高度体外抑制以及胰腺细胞活力的降低癌细胞系。
　　 在先前的研究中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂dinaciclib和pan-Akt抑制剂MK-2206的联合作用在八种胰腺癌模型中显着抑制了肿瘤的生长和转移。显着地，通过这种联合治疗诱导几个完全应答。这些结果表明，阻断RAF结合KRAS下游的其他效应子途径可提高胰腺癌治疗的疗效。值得注意的是，临床前研究预测与EGFR和其他途径抑制剂的联合疗法在胰腺癌异种移植物中的作用已显示出令人鼓舞的结果。最近的一项研究断言，抗EGFR和抗HER2双重疗法显着增强了MEK1/2抑制剂曲美替尼在不同患者来源的胰腺癌异种移植物中的生长抑制作用。这突显了设计不仅针对EGFR-HER2而且针对KRAS途径的治疗干预以实现最大治疗功效的重要性。选择不仅靶向肿瘤起始而且靶向周围基质的新型药物的药物组合可能是一种这样的方法。越来越多的证据表明，基质细胞表达的蛋白质与不良预后和对当前疗法的耐药性有关。
　　 同时，还必须注意将靶向药物与常规化学疗法或靶向其他途径的药物一起使用所引起的毒性。深入了解与毒性有关的潜在机制对于进一步发展胰腺癌疗法至关重要。迄今为止，大多数涉及针对胰腺癌的靶向疗法的临床试验尚未取得成功的结果。尽管几种靶向药物在治疗其他类型的恶性肿瘤方面取得成功，但仍缺乏针对胰腺癌的有效性，这表明胰腺癌具有尚未明确定义的特别具有挑战性的生物学特征。正如本文所讨论的，一些实验研究已经证明了有希望的新病原体和治疗胰腺癌的功效。因此，继续开发和研究从尽可能多的角度对抗胰腺癌的治疗方法可能会增加为患者带来积极成果的机会。