胰腺癌
 
胰腺癌
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胰腺癌信息  

胰腺癌的分子景观

  胰腺腺癌是美国排名第四的致命性恶性肿瘤,2014年预计有39,590例死亡。它是少数几例恶性肿瘤之一,其发病率接近普遍水平,因为该病几乎都是致命的,且通常在一年内致死。对于例谁本局部的疾病,可以通过手术切除,中位生存期是22.8个月由于复发的高可能性。大多数患者出现转移性疾病,治疗选择仅限于化学疗法。单剂吉西他滨的中位生存期约为5到7个月,而吉西他滨/nab-紫杉醇和氟尿嘧啶/伊立替康/奥沙利铂等更强的治疗方案的中位生存期约为8.5-11个月。非靶向化学疗法的新组合已使胰腺癌治疗的近期存活率提高。只有一种靶向药物-厄洛替尼,一种EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂-与吉西他滨联用可改善总体生存率。与单独使用吉西他滨相比,这种改善只有11天。其他靶向药物,如贝伐单抗,西妥昔单抗和索非尼,与吉西他滨联用不能改善总体生存率。这些药物的试验是向所有人开放的胰腺癌患者,并没有筛选标准来选择患者最有可能的靶向药物响应。
   在胰腺癌领域之外,通过识别和干预“可操作的”像差,肿瘤治疗取得重大进展。传统上预后严重的晚期黑素瘤在治疗选择方面已经历复兴。对于大约40%带有V600EBRAF突变的患者,维罗非尼产生的响应率为48%。在Dabrafenib,另一个BRAF抑制剂和trametinib,MEK抑制剂,也显着改善的结果BRAF-mutant患者。在晚期非小细胞肺癌,中位生存期与传统的铂两化学疗法是八至九个月。用小分子激酶抑制剂克唑替尼靶向EML4-ALK融合产物与约20个月的生存期有关。甚至厄洛替尼在胰腺癌中的作用中等,在4.6到13个月内可以改善EGFR突变患者的一线无进展生存期。进一步地NSCLC文献的荟萃分析显示49%的响应时靶向治疗被匹配到患者的亚组合适,但当进行处理仅9.7%未选择的种群。这方面,对《癌症体细胞突变目录》数据库中胰腺肿瘤标本的回顾显示,大多数胰腺癌都具有体细胞突变,其中五个最常见的畸变是KRAS,TP53,CDKN2A,SMAD4,和ARID1A。如果具体的“可操作”的突变可以驱动标志着黑色素瘤和非小细胞肺癌的生存改善,类似的机会可以合理地在胰腺癌的预期。本文中,我们回顾胰腺癌的分子格局,并概述该领域当前临床试验的状况。
   COSMIC数据库中有71%的胰腺癌标本带有KRAS突变。KRAS是多种信号通路中的关键蛋白。当与三磷酸鸟苷结合时,它介导细胞存活和分化。常见的KRAS突变会阻碍其水解GTP的能力,使其具有组成型活性。KRAS突变在胰腺导管病变中很常见,并且被认为在肿瘤发生中起着早期作用。因此,阻断KRAS下游的靶标具有临床意义。MEK是KRAS下游的一个关键靶标,它可作为一种蛋白激酶。多种MEK抑制剂正在开发中,有些已显示出希望。Selumetinib是一种小分子MEK抑制剂,被随机分配接受单药卡培他滨治疗,作为晚期胰腺癌的二线治疗。尽管总体生存率无差异,但塞卢替尼组中38例患者中有2例达到了部分缓解。曲美替尼也显示出一些活性。在治疗难治的I期人群中,有26名患者中有2名达到了PR。然而,在一项曲马替尼联合吉西他滨与吉西他滨联合治疗的随机II期试验中,缓解率为22%,而应答率为18%。生存期为8.4个月与6.7个月。一些患者仅对MEK抑制剂有反应的事实引起了人们的兴趣,尽管MEK抑制剂与吉西他滨的组合并未显着提高反应率。MEK抑制剂是否与其他方案联合使用可能是有益的,值得进一步研究。
   COSMIC数据库中有49%的胰腺癌表现出TP53突变。p53是关键的肿瘤抑制因子,处于灭活状态时,可使癌细胞避免凋亡。Wee-1抑制剂可通过阻断细胞周期检查点调节并增加对细胞毒性化疗的敏感性来靶向异常的p53。提示p53异常的肿瘤可能对贝伐单抗更敏感。p53异常患者的中位PFS为11个月,而野生型p53患者的中位PFS为5.0个月。在多变量分析中,p53突变状态与贝伐单抗治疗之间的相互作用具有统计学意义。其他临床兴趣是在野生型患者中重新激活p53。MDM2是p53的抑制剂,在许多癌症中均过表达。MDM2-p53相互作用提示p53降解并阻断其肿瘤抑制功能。阻断MDM2活性可以防止这种降解,从而使p53诱导癌细胞凋亡。对Clinicaltrials.gov的搜索列出目前正在早期研究中的多种MDM2拮抗剂,包括RO5045337,RO5503781和DS-3032b。
   CDKN2A在22%的胰腺癌患者中异常。它编码在肿瘤抑制中起作用的多种蛋白质。p16和p14ARF两个转录本在胰腺癌中经常异常,并导致功能丧失。p16抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6的活性,从而通过防止肿瘤抑制性视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化在细胞周期中发挥调节作用。p16的丧失导致CDK4/6的激活,并与高度恶性的胰腺癌前病变有关。已经显示,尽管CDB4/6的抑制剂Palbociclib具有与转移相关的基因上调,但它可以抑制胰腺癌细胞系的生长。p14ARF是MDM2的抑制剂,通过干扰MDM2介导的降解来稳定视网膜母细胞瘤蛋白。从理论上讲,CDK4/6或MDM2抑制剂在CDKN2A功能丧失的患者中可能很活跃。SMAD4是辅助因子,可通过TGF-beta信号通路促进基因转录和肿瘤抑制。SMAD4突变存在于20%的胰腺癌中,并与预后较差和转移增加有关。的失活SMAD4可以使TGF-B信号,这通常是抑制,促进癌症生长。据我们所知,TGF-B抑制剂的患者中的作用与SMAD4突变并没有受到调查。ARID1a突变存在于6%的胰腺癌中。ARID1a在染色质重塑中起作用,被认为具有抑癌功能,并结合p53。它还通过PI3K/AKT/mTOR轴调制信号。是否可以通过使用PIK3CA,AKT或mTOR抑制剂靶向ARID1a中的突变尚不明确。
   BRCA2是有效的肿瘤抑制因子,在DNA修复中起关键作用。具有胰腺癌家族史的5/29位患者携带BRCA2突变。与BRCA2结合的PALB2在DNA修复中也起作用。在3/96例家族性胰腺癌患者中报告了PALB2突变。从理论上讲,具有BRCA2或PALB2突变的患者应对DNA损伤剂更敏感。两个案例报告说明了这一点。报道一名61岁的男性患有转移性胰腺癌,发生了PALB2突变。最初他接受了吉西他滨化疗无反应,但随后接受丝裂霉素C化疗并获得持续22个月的部分反应。一名患有BRCA2的晚期胰腺癌的49岁女性在经过之前的两种治疗方案后,使用丝裂霉素C和卡培他滨治疗的突变也获得部分缓解。丝裂霉素C在六个月后因毒性停药。具有BRCA2突变的患者也可能对PARP抑制剂敏感。已经在多种其他肿瘤中看到反应,包括带有BRCA2畸变的乳腺癌,前列腺癌和卵巢癌。
   STK11/LKB1和FBXW7中的畸变也是潜在的目标。LKB1通过AMPK抑制mTOR,从而调节细胞生长。GermlineSTK11/LKB1功能丧失突变与Peutz-Jeghers综合征相关,胰腺癌的风险增加。报道的一例成功地在胰腺癌的Peutz-Jeghers综合征患者中成功使用mTOR抑制剂依维莫司以获得部分缓解,而无需进行其他细胞毒性化疗。FBXW7在泛素介导的癌蛋白降解中发挥作用,在患有NSCLC的患者中,低FBXW7表达与存活率降低和紫杉烷抗性有关。在具有沉默的FBXW7的NSCLC细胞系中,用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂MS-275处理后,紫杉烷敏感性可以恢复。在小的但并非不重要的患者子集中可以看到的其他可能可行的像差包括PIK3CA和BRAF突变。这些异常发生在2%至3%的患者中,理论上可以分别由PI3K/AKT/mTOR和BRAF或MEK抑制剂靶向。
   一个搜索用于在过去三年中注册新的胰腺癌协议确定的314个协议。手动审查了314项方案摘要,排除了包含外部放疗,神经内分泌组织学和局部疗法的方案,以及未明确说明OS,PFS或放射线/生化反应改善的方案,仅留下116种专门针对胰腺腺癌的方案全身治疗。在这116个方案中,有10个使用选择性纳入标准,根据实验室分子/生物标志物数据确定了一部分患者,并接受可能影响或与生物标志物匹配的同类疗法进行治疗。六个使用过的组织生物标记物将患者分配到多种常规化疗方案中,两个寻求BRCA的患者突变为PARP抑制剂,一种需要相应抗原用于相应的研究性单克隆抗体,而另一种则寻求具有特异性HLA标记物的患者进行疫苗研究。这些结果表明,仍缺乏针对胰腺癌中分子/生物标志物分层的试验。
   被诊断为胰腺癌的患者的预后很差,一年生存率为19%,五年生存率为4.8%。迄今为止,最好的疗法是FOLFIRINOX,与吉西他滨治疗转移性疾病相比,它可以将中位生存期提高四个月。在其他类型的肿瘤中,例如BRAF异常的黑色素瘤或EGFR或ALK异常的NSCLC,通过将靶向药物与具有同类分子异常的患者相匹配,已经取得了显着改善。胰腺癌中存在几种理论上“可行的”畸变,包括但不限于KRAS,CDKN2A,ARID1A,BRCA,PALB2,PIK3CA,BRAF等。尽管可以靶向畸变的数量众多,但在胰腺癌的临床试验中很少涉及到畸变,在最近三年中,只有约9%的胰腺癌临床试验中有生物标志物分层。尽管在胰腺癌中的一个重要步骤,例如在EGFR或ALK突变的肺癌或BRAF突变的黑色素瘤中,可能包括匹配的靶向单一疗法的研究,但许多胰腺肿瘤可能包含多个异常。如果存在两个或多个基因组畸变,则可能需要确定每个基因的作用,并且可能需要针对每个重要驱动因素以预防或规避耐药性。综上所述,数据表明,有必要努力针对胰腺癌患者的生物标志物定义子集,以优化治疗获益。

 
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  由著名肿瘤医学家、首届“国之名医—卓越建树奖”获得者夏廷毅教授担任医学总顾问;著名放射肿瘤物理学家、中国肿瘤放疗事业特殊贡献奖获得者张红志教授担任物理技术总顾问,领率国家一大批肿瘤放疗专家和物理师组建专业团队,聚焦精准放疗,整合多学科资源,通过专家下沉基层开展医疗技术服务,助推肿瘤精准放射医学产、学、研、用全链条一体化发展,全面提高全国各地肿瘤病人精准放疗可及性和综合治疗水平,最大限度满足肿瘤患者就地就近享受高水准、高质量人性化诊疗服务。
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