病理学家从胰腺癌标本中了解到，大多数胰腺癌是由形成导管的细胞组成的，这表明该癌症是导管上皮细胞起源的。超微结构分析和生化表型分析表明，这些细胞确实具有导管上皮特征。尽管这些观察结果没有争议，但有关引起胰腺腺癌的细胞是导管来源的结论最近受到严峻的挑战。许多这样的论据源自对实验性胰腺癌动物模型的研究。用氮aserine治疗的大鼠主要发展腺泡细胞癌。随后来自这些腺泡细胞癌的细胞的体外培养证明从腺泡细胞到导管细胞的表型变化。此外，将培养细胞接种到大鼠中会诱发类似于导管腺癌的肿瘤。尽管该实验是高度人工的，并且与人类的癌变过程相差甚远，但它表明腺泡细胞可以转化为导管腺癌。基于突变的KRAS的敲入，对最近开发的胰腺癌基因工程小鼠模型的研究获得更多的证据。在这些模型中，可以根据序列特异性重组酶Cre的条件表达，以器官特异性和时间特异性的方式激活KRAS。Cre的条件表达可以通过内源性启动子特异性表达来实现。许多启动子已被用于获得细胞类型特异性表达，包括Pdx，p48，弹性蛋白酶，细胞角蛋白19和Mist1。根据Pdx和p48启动子的不同，突变的Kras表达会诱导侵袭性导管腺癌，其与人类胰腺导管腺癌的作用极为相似。
　　 在这些模型中，导管的增生性上皮病变先于导管腺癌的发展，在初始阶段，胰腺的腺泡导管化生很普遍。由Mist1启动子驱动的突变KRAS表达主要与腺泡细胞谱系有关，可诱导胰腺发育不良和腺癌混合腺泡导管表型。但是，主要由导管角蛋白与细胞角蛋白相关的细胞角蛋白19启动子驱动的突变的KRAS几乎不会引起导管增生性病变，也不会引起癌变。这些实验表明，腺泡细胞可能是胰腺导管腺癌的起源。但这些实验存在不确定性。首先，在这些模型中仍然难以证明从腺泡导管上皮化生到高度增生的导管病变并最终发展到导管腺癌。其次，基因工程小鼠模型在发育过程中易患致癌性KRAS，这在人类中极不可能发生。第三，在这些模型中发展的导管腺癌可能无法真正模仿人胰腺导管腺癌。第四，腺泡导管上皮化生的病变可能与单纯的腺泡细胞表型不同，即腺泡导管上皮化生可能与中央腺泡细胞的转化有关。第五，这些结果可能反映了特定物种的表型。必须解决这些不确定性，以了解胰腺导管腺癌的真正起源。
　　 如果您通过显微镜观察胰腺导管腺癌，您会经常发现增生的导管病变。大量研究表明，在患有腺癌的胰腺中，这些异常增生性病变的发生率显着高于没有癌的胰腺中的发生。而且，增生性病变的非典型性程度更高，即具有癌的胰腺的病变比非癌的胰腺的非典型病变更严重。这些观察结果表明增生性导管病变与癌之间存在密切的联系。此外，根据上述研究和导管异常增生性病变的精细定位研究，增生性病变被认为从低度的非典型性病变发展到高度的非典型性病变再到癌。这难过分子导管研究已证明胰腺导管腺癌发展的癌症序列论已被证实，表明分子异常似乎随着增生性病变的进展而积累如本评论后面所述。因此，增生性病变被认为是导管腺癌的前体病变。这些异常增生的病变现在称为胰腺上皮内瘤变。在显微镜下，PanIN被定义为出现在胰管中的乳头状或扁平状非侵入性上皮肿瘤。PanINs的特征是柱状到长方体细胞，其粘蛋白含量不同，细胞学和结构异型性程度也不同。该定义清楚地表明，导管异常增生性病变与导管腺癌的肿瘤前体病变相对应。当前的胰腺癌发生假说提出导管上皮细胞产生低度PanIN的概念，后者逐渐发展为高度PanIN，最后发展为导管腺癌。但主要问题是该模型的不足：低级PanIN会多久发展为高级PanIN并最终发展为人类癌症？尸检时，在老年人的胰腺中较普遍地发现低级PanIN，而没有任何明显的肿瘤病变。该观察结果表明，低级PanIN的进展可能并不常见。
　　 随着PanIN在组织学上的进展，分子像差会累积。KRAS的功能获得突变和SHH的异常表达似乎在PanIN的发展中起着至关重要的作用.是RAS蛋白质超家族的成员。RAS蛋白起信号转导器的作用，将信号从生长因子受体系统传递到各种下游途径，包括有丝分裂原激活的蛋白激酶途径和磷脂酰肌醇3-激酶途径。蛋白质通常在细胞存活，增殖和分化中起重要作用，突变的RAS是细胞转化和发育功能障碍的主要参与者。18KRAS在80％–90％的胰腺导管腺癌病例中发生突变，这种突变主要发生在在第12位密码子中，此突变导致组成性和不可逆的RAS激活，从而诱导下游信号分子的激活。不仅在胰腺导管腺癌中而且在PanIN中甚至在非常低度的病变中也经常发现KRAS突变。如前一部分所述，当Pdx驱动基因工程小鼠中突变体Kras的表达时，该模型会发展出类似于PanIN或小鼠PanIN的导管发育不良病变，并发展为导管腺癌。这些观察结果表明，突变体KRAS在开发PanIN。
　　 SHH编码声音刺猬，它是几种物种中的刺猬蛋白的同源物。刺猬首先被鉴定为参与果蝇发育过程的分泌蛋白。在鸟类和哺乳动物中发现了各种刺猬同源物。SHH在神经管，四肢和内胚层组织的胚胎发生中起着重要作用，在成年胰腺中未观察到SHH的表达。然而，PanIN和胰腺导管腺癌显示出SHH的异常表达。此外，在胰腺中表达异常SHH的基因工程小鼠出现模仿PanIN的导管增生异常病变。这些观察结果表明，SHH的异常表达和KRAS的突变在PanIN的发展中起着关键作用。PanIN的进展与肿瘤抑制分子功能的丧失有关。CDKN2A或p16的表达在低级PanIN中丢失。CDKN2A是细胞周期蛋白依赖性激酶4的抑制剂，该激酶与细胞周期蛋白D相互作用并促进细胞增殖所必需的细胞周期。尽管CDKN2A功能障碍的影响对于PanIN的发生和发展似乎很明显，但其功能意义尚不清楚。在基因工程小鼠模型中，KRAS的激活和CDKN2A的缺失诱导未分化癌的发展。
　　 在50％–70％的胰腺导管腺癌病例中观察到TP53的异常表达,是一种转录因子，其通过诱导多种基因的表达来决定细胞命运，这些基因在细胞周期阻滞和细胞凋亡中起重要作用,TP53是人类癌症中最常见的突变，并且突变通常涉及DNA结合结构域，这会导致反式激活活性的丧失并导致难以耐受遗传毒性的细胞。突变的TP53对营业额具有抵抗力并积累在细胞核中，通过免疫组织化学观察到其在细胞核中过表达。在低级PanIN中找不到TP53的过表达，但在35％的高级别PanIN病例。表达KrasG12D和Trp53R172H的基因工程小鼠模型会在导管中发展出导管腺癌。这些观察结果表明，异常的TP53加快PanIN的进程。
　　 在50％–90％的胰腺导管腺癌病例中，SMAD4表达丧失。其缺失通常是由于q21.1染色体上SMAD4基因纯合缺失的结果。SMAD4是TGF参与的信号转导子为2.1，95％的置信区间为1.6-2.8。队列研究的RR略高于病例对照研究。在此分析中，仅包括糖尿病持续时间至少在诊断为胰腺癌之前一年的病例。这项荟萃分析表明，在具有悠久糖尿病史的个体中胰腺癌的发生率增加。
　　 在蒙特利尔的法国加拿大人之间进行的案例对照研究中,据确定，糖尿病的发生率几乎是对照组的三倍，优势比为2.52，95％CI为1.04-6.11。在这项调查中，在诊断出病变之前，有50％的胰腺癌病例是糖尿病患者，而只有29％的对照是糖尿病患者。32％的病例和14％的对照者使用胰岛素。作者认为，长期糖尿病可能在该研究区域的胰腺癌病因中起作用.在这项研究中，每个有一个积极家庭成员的案例都然后将胰腺癌保守治疗与主要病例对照库中的四个对照进行匹配。分析的目的是确定有或没有胰腺癌家族史的病例之间环境或营养危险因素的差异。在这项家族病例对照研究中，主要研究的所有发现均得到证实，除了与糖尿病的关联：所有家族性胰腺癌病例均没有糖尿病，而非家族性胰腺癌病例中的糖尿病几乎高出三倍比对照组。这些结果表明，糖尿病可能在非家族性胰腺癌的发病机理中起作用，尽管尚不清楚为什么糖尿病在家族性胰腺癌病例中不那么流行.一项针对100,000名受试者的大型丹麦糖尿病患者队列研究报告，标准化的发病率是2.1，进行1–4年的随访，以及5–9的1.3年随访.
　　 在最近的一项美国大型前瞻性队列研究中，研究无自我报告型糖尿病的个体中血浆葡萄糖浓度与胰腺癌死亡风险之间的独立关系。这些结果表明，与葡萄糖代谢异常有关的因素可能在胰腺癌的病因中起重要作用。糖尿病是胰腺功能障碍的早期表现，在糖尿病病程长的受试者中，它可能在胰腺癌的发展中起着一定的作用。由于胰腺癌是一种快速发展的疾病，在诊断后的一年内死亡率很高，因此在诊断前许多年不太可能导致糖尿病的发展。大约50％的糖尿病患者不知道自己的病情，并且非胰岛素依赖型糖尿病患者可以在未诊断的情况下长期生存。在同时被诊断出患有糖尿病和胰腺癌的病例中，有很大一部分在发现癌症之前已经患有糖尿病数年，但该糖尿病仅在探索胰腺功能障碍和癌症的过程中才发现。这支持了糖尿病在胰腺癌病因中的可能作用，同时拒绝胰腺癌可能在诊断前5-10年引起糖尿病的观念。
　　 多项研究表明，胰腺炎的病史可能会增加胰腺癌的风险.其中一项大型病例对照研究表明，至少7年以上的慢性或急性胰腺炎阳性史与胰腺癌风险增高相关.六国历史上的慢性胰腺炎患者队列的类似报告显示，任何形式的慢性胰腺炎的25年累积胰腺癌风险约为4％.当前证据表明某些形式的慢性胰腺炎，特别是遗传性胰腺炎，可能在胰腺癌的病因中起作用.遗传性胰腺炎是常染色体显性遗传疾病，其渗透率估计为80％，表达能力可变。它占所有胰腺炎病例的3–6％，并且公认这种情况下胰腺癌的风险增加。例如，在一项针对21个亲戚的研究中，有20％的人患有胰腺癌.246名遗传性胰腺炎受试者的历史队列显示，到70岁患胰腺癌的累积风险约为40％。随着父系遗传性胰腺炎的传播，这一比例增加到75％.阳离子胰蛋白酶原基因现已被鉴定为该疾病的致病突变.有人提出遗传性胰腺炎是由于胰腺酶缺乏症引起的,林道氏病神经纤维瘤病和非遗传性结直肠癌,可能在胰腺癌的发展中起作用。
　　 瑞典361名恶性贫血患者队列中胰腺癌的发生率显着升高.恶性贫血患者发生萎缩性胃炎伴高胃泌素血症与胰腺癌和胃癌有关。FAP是一种常染色体显性遗传疾病，极有可能患上各种癌症，包括肝癌，胆囊癌，胆管癌和胰腺癌.有溃疡部分胃切除术史的患者存在胰腺癌的高风险.接受胆囊切除术的个体患胰腺癌的风险略有增加.在一些具有BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌家族中发现了胰腺癌.据报道，在BRCA2基因携带者中，胰腺癌到75岁的累积风险约为7％，而乳腺癌的BRCA1和BRCA2突变携带者的这一风险为85％。胰腺癌可能是家族性非典型多发性黑色素瘤综合征中的第二大常见癌症，该综合征是一种常染色体显性遗传疾病，对疾病的外显率降低。在包括CDKN2A突变的患者和家庭中，包括恶性黑色素瘤在内的FAMMM表型与胰腺癌之间的关联似乎尤为重要。在这里，我们展示一个独特的血统书，描绘具有多个恶性黑色素瘤的先证者并表现出经典的FAMMM表型。
　　 许多家庭成员出现皮肤恶性黑色素瘤。此外，先证者的母亲，其外祖父和其外祖母均患有胰腺癌。癌症的传播方式与常染色体显性遗传因素相辅相成。P16种系突变是该家族的致病原因。此外在后一项研究中，患病家庭成员的胰腺癌发生率是普通人群的29倍。患有Peutz-Jeghers综合征的人患癌症，尤其是胰腺癌的风险升高，该综合征是一种遗传性，常染色体显性遗传疾病，其特征是错构肠胃息肉和皮肤粘膜色素沉着。在一项针对13名与PJ综合征无关的亲属的研究中，胰腺癌的发生率超出100倍。相较于一般人群。在100个患有共济失调毛细血管扩张症的白人家庭中，这是一种以进行性小脑共济失调，眼球毛细血管扩张性毛细血管扩张，细胞和体液免疫缺陷为特征的常染色体隐性遗传综合征，在AT患者的血亲中观察到7例胰腺癌，而3.3例预期的情况有两倍的差异。
　　 在几项研究中，检查胰腺癌的发生频率与饮食习惯，饮食习惯和营养摄入量之间的关系。据报道，动物和人类的平均油脂消耗与胰腺癌风险之间存在正相关性。一些研究者记录到，肉类摄入量增加，胰腺癌的风险增加和乳制品。在29个国家地区进行的生态研究中,男性和女性的胰腺癌死亡率增加与鸡蛋，牛奶和肉类消耗量增加有关。在同一分析中，还发现从植物来源获得的卡路里与胰腺癌的风险呈负相关。确定油炸食品的摄入量较高，这会带来胰腺癌的严重风险。据报道，随着新鲜水果和蔬菜摄入量的增加，胰腺癌的风险会降低。在多中心病例对照研究中，与碳水化合物和胆固醇的摄入呈正相关，与膳食纤维和维生素C呈负相关。
　　 在蒙特利尔进行的基于人群的病例对照研究发现，高盐食用率，烟熏肉导致胰腺癌的风险增加4.68;与食用不含防腐剂或添加剂的食物呈负相关，生食，以及通过高压烹饪制备的食品，电炉或微波炉。用柴火做饭与胰腺癌的风险显着相关。这项研究的结果表明，某些饮食习惯可能在蒙特利尔的法裔加拿大人的胰腺癌病因中起作用，而其他饮食习惯可能会降低患该病的风险。
　　 尽管胰腺癌的流行病学研究涉及许多致病因素，但吸烟已显示出与该疾病风险的最强正相关。国际癌症研究机构对七项队列研究和八项病例对照研究进行的统计分析显示，吸烟与胰腺癌风险之间存在显着相关性，且风险与数量之间的相关性增加吸烟。报道吸烟者胰腺癌的风险仅次于肺癌，男性和女性。在一些多中心的病例对照研究中，发现胰腺癌的风险会因终生过量食用香烟而增加。这些研究还表明，在最重的吸烟者中，戒烟大约需要15年，其风险降至与从未吸烟者相当的水平。对于轻度吸烟者，恢复基线风险所需的时间约为5年。这些结果表明，不断吸烟会增加胰腺癌的风险，而与吸烟总量无关。
　　 吸烟与胰腺癌家族史之间也可能存在积极的相互作用。评估了胰腺癌阳性家族史与一级亲属吸烟状况之间的生物统计学相互作用。他们的研究结果表明：吸烟且有正面家庭的亲戚与不吸烟且无胰腺癌家族史的亲戚相比，胰腺癌病史的危险性增加6.02倍。控制先证者。不吸烟且胰腺癌家族史阳性的一级亲属处于中等风险，以及那些吸烟且胰腺癌家族史为阴性的人”。这项研究提供统计证据，即有一个或多个一级亲属患有胰腺癌的个体中吸烟会由于这种基因-环境相互作用而增加患癌风险。
　　 作为世界卫生组织IARC的SEARCH计划的一部分，1984年至1988年间在大蒙特利尔进行基于人群的胰腺癌病例对照研究。总共采访179例病例和239个基于人群的对照。吸烟与胰腺癌风险之间存在很强的正相关性。在当前吸烟者中，吸烟量最高的五分之一人群的OR为5.15，而前吸烟者的OR为3.99。酒精在胰腺癌病因学中的作用得到慢性酒精中毒的回顾性研究以及其他生态学和队列研究的支持。然而，酒精饮料在胰腺癌病因学中的作用值得怀疑，因为一些研究未能证明饮酒与胰腺癌风险之间的相关性。饮酒者的危险性通常比不饮酒者低。尽管早期证据表明咖啡摄入与胰腺癌有关，但许多研究仍未能证实这一初步发现。喝咖啡的人群比不喝咖啡的人群风险要低得多，尤其是在用餐时而不是空腹地喝咖啡的情况下。
　　 尽管家族性胰腺癌的发生是罕见的，但在同一代的多个家庭成员中有数种关于该疾病的报道。在最近的临床病理学研究中，来自一级亲属的18个核心家庭中有2个或更多胰腺癌病例的47个人显示出提示常染色体显性遗传因素的胰腺癌模式。这些家族性胰腺癌病例的组织学类型，性别比，发病年龄和结局与散发病例无差异。在基于人群的胰腺癌病例对照研究中，有7.8％的患者报告该病的家族史为阳性，而对照组为0.6％，病例与对照之间的差异是13倍。在最初的病例对照研究中，基于14例病例和56个匹配的对照，对家族性胰腺癌患者进行进一步的研究。结果支持主要研究的结果，在家族性和非家族性病例中，环境风险因素分布没有明显差异。
　　 “遗传性癌症”是一个广义定义，涵盖所谓的位点特异性遗传性胰腺癌，其特征是在整个谱系中其分离为常染色体显性遗传疾病。但是，该“遗传”类别还应包括那些已鉴定出的遗传综合征，涉及多种表达胰腺癌的肿瘤类型。因此，遗传性胰腺癌的诊断需要了解其基因型和表型异质性，在这里必须考虑多种综合征，每种综合征都有多个不同的器官部位，这些部位对于胰腺癌的家族性聚集是必不可少的。有关自然病史，表型和基因型的信息对于诊断至关重要。因此，家族癌症史应记录胰腺癌和胰腺外癌症的发生，包括所有癌症的发病年龄及其在谱系内的分布方式。遗传成分的确认可能特别具有挑战性，因为根据有害的易感突变的外显率降低，在某些这类遗传性癌症综合征中胰腺癌可能很少发生。因此在多种肿瘤组合模式下诊断胰腺癌，存在非癌表型特征，例如PJ综合征的口周色素沉着，FAP的多发结肠腺瘤，FAMMM综合征的非典型痣或分子遗传学发现位于染色体4q32-34上。这些发现为胰腺癌遗传的主要基因座提供了实质性证据。
　　 在最近的几十年中，胰腺癌的研究由于其发病率增加和预后不良而处于越来越重要的地位。营养和食物消耗模式似乎在这种疾病的病因中起着重要作用。大量摄入动物脂肪，能量和胆固醇会增加患病风险，而膳食纤维和维生素C与胰腺癌的风险。吸烟是该病最强的已知危险因素，而酒精饮料和咖啡在其病因中的作用仍值得怀疑。几项流行病学研究表明，令人信服的证据表明，与没有家族史的人相比，胰腺癌患者的亲属罹患该病的风险更高。