尽管在新诊断的癌症中仅占3.1％，但胰腺导管腺癌目前是美国癌症相关死亡的第四大主要原因，并且是所有恶性肿瘤中最差的结果之一，其5年生存率7.7％。美国国家癌症研究所估计，2016年将有53,070人被诊断出患有胰腺癌，而41,780例患者将死于胰腺癌。与大多数实体器官恶性肿瘤形成鲜明对比的是，由于早期诊断和早期诊断，近年来该病取得显着进展。有针对性的治疗，PDAC的死亡率实际上正在增加。预计到2030年，胰腺癌将超过乳腺癌，前列腺癌和结肠直肠癌，成为癌症相关死亡的第二大主要原因，仅次于肺癌。尽管只有10％–20％的患者被诊断为可以切除，但手术仍然是PDAC唯一可能的治疗方法。在过去的25年中，PDAC患者的选择，手术技术和围手术期护理取得重大进展。结果胰腺手术的发病率和死亡率大大降低了。中心报告的5年生存率高达27％。对于接受切除的PDAC患者，切除后患者生存的时间越长，进一步存活的机会就会增加，并且小部分患者可以经历长期生存。一项最近的研究使用1998年至2002年美国国家癌症数据库的数据显示，被切除的PDAC患者中有3.9％在诊断后生存了10年。
　　 国家综合癌症网络指导原则目前推荐用于临床的唯一生物标志物是碳水化合物抗原19-9。因此，大量的这篇综述致力于在可切除疾病的PDAC患者临床轨迹的几个关键点上回顾有关该生物标记物效用的现有文献。讨论CA19-9的敏感性和特异性，其预测预后的能力及其在可切除性和新辅助疗法决策中的效用。然后，讨论选定的其他血清抗原生物标志物以及血清生物标志物组的潜在作用，这些标志物汇集在一起时，比任何单个标志物都具有更大的敏感性和特异性。还讨论人类平衡核苷转运蛋白1的情况，作为可用于指导靶向治疗的突变的例子。最后，讨论无细胞核酸技术和循环肿瘤细胞。这篇综述并不是要对已针对PDAC进行评估的多种生物标志物进行全面分析。相反，它旨在突出当前常用生物标志物的临床证据，并讨论关注托姆刀的胰腺癌治疗网认为在未来几年中将很重要的技术。
　　 CA19-9或唾液酸化的Lewis抗原，是迄今为止研究最深入的PDAC生物标志物，也是NCCNPDAC指南目前推荐用于临床的唯一标志物。建议对所有考虑进行手术和新辅助治疗的疑似PDAC患者，在辅助治疗前切除后，以及术后2年每3-6个月检查一次CA19-9。尽管如此国家数据表明，仅在约25％的胰腺癌患者中测量了CA19-9。CA19-9最早是在1979年通过使用单克隆抗体在晚期大肠癌患者的血清中发现的，后来发现是由胰腺癌产生的。1983年开发一种商业测定方法。CA19-9具有许多可能与致癌作用有关的机制。例如，在消化器官癌症中诱导唾液酸化的路易斯表达伴随着癌细胞通过内皮E-选择蛋白粘附至内皮细胞的能力增强。但CA19-9也由正常的胆道上皮分泌，由于良性胆道狭窄，导致胆道阻塞，胰腺感染和炎性过程的胰腺外恶性肿瘤而可显着升高。CA19-9的重要限制是人口的那个10％的不生成特定抗原唾液酸并因此称为nonsecretors。两项大型研究评估CA19-9在筛查无症状患者中是否存在PDAC的可能性。韩国的一项研究使用CA19-9和腹部超声筛查70,940名无症状患者。在1,063例CA19-9高于正常上限的病例中，仅4例患有胰腺癌，另外11例发现恶性肿瘤。在无症状人群中，阳性预测值计算为0.9％。日本的一项研究筛选10,162名无症状患者，仅发现4例PDAC病例。这两项研究均得出结论，对无症状的个体进行筛查不值得早期发现PDAC。
　　 在1990年发表一份报告，总结24项关于CA19-9在PDAC诊断中的应用的研究。该研究报告总共1,040例患者和3,282例对照。使用正常水平的上限37–40U/mL，对敏感性和特异性的平均估计分别为81％和90％。在文献中经常引用这些敏感性和特异性估计。值得注意的是，该研究中的对照组是没有胃肠道不适或影像学上已知胰腺异常的健康个体。2013年进行更新的荟萃分析，以使用对照组的已知良性胰腺疾病患者检查CA19-9对PDAC的敏感性和特异性。共有57项研究满足敏感性计算的选择标准，而37项研究满足了特异性计算的选择标准。平均敏感性为78.2％，平均特异性为82.8％。敏感性估计与Steinberg报告的类似。较低的特异性估计值可能会更好地反映出CA19-9在鉴别壶腹周围疾病患者中良性和恶性疾病方面的实际临床应用。作为主要的筛查测试，CA19-9既方便又便宜，但由于缺乏特异性，导致大量假阳性检查需要进一步研究，从而限制了其实际适用性。
　　 仅在剖腹手术中发现的无法切除的疾病仍未通过临床分期发现，这仍然是PDAC中的重要问题。这样的患者在没有获得任何治疗益处的情况下经历了大手术的发病率。据报道计算机断层扫描预测可切除性的阴性预测值为88.2％至100％，尽管其中大多数研究使用的是较老一代的CT扫描仪。最近的一项研究报道了现代薄层CT扫描仪时代的256位患者，该报告表明CT可以预测85％的患者不存在转移性疾病。几项研究检查CA19-9是否可以增强基于影像学的可切除性评估。审查491例计划进行PDAC胰腺切除术之前接受腹腔镜分期的患者的数据库。接受切除的患者中位CA19-9为131U/mL，而患有无法切除的疾病的患者中位CA19-9为379U/mL。针对CA19-9和可切除性绘制了接收者操作员特征曲线，统计上的最佳截止值为130U/mL。CA19-9>100U/mL的患者中有26％检出无法切除的疾病，而CA19-9<100U/mL的患者中仅11％的患者被检出。在多变量分析中，CA19-9水平>130U/mL仍然是不可切除性的预测指标。他们认为，CA19-9水平可能允许外科医生选择要进行腹腔镜检查的患者。使用CA19-9的各种临界点进行的其他几项研究也显示相似的发现。
　　 大量研究表明，CA19-9水平升高与特定阶段的生存率和复发率降低有关。术后CA19-9水平被认为是预后比之前切除获得的那些的一个更准确的估计。升高的患者治疗前CA19-9表明升高的患者治疗前CA19-9，其CA19-9电平进行标准化的手术经历堪比生存那些没有预处理后升高。术后仍保持较高水平的CA19-9与阳性切缘状态以及早期基于肝和腹膜的复发相关。对154例行PDAC切除术的患者进行了CA19-9水平的ROC分析。CA19-9临界水平为100U/mL是术后6个月内复发的重要预测指标。CA19-9水平>100U/mL的73例患者中有39例发生早期复发，但水平<100U/mL的81例患者中仅有9例发生，多变量分析可作为早期复发的重要预测指标。
　　 几个小组研究接受新辅助治疗的患者中CA19-9水平的含义以及对新辅助治疗的反应方式。在诊断时检查了CA19-9水平的能力，以预测可切除疾病患者新辅助疗法和手术切除术的成功完成。CA19-9水平>37U/mL时，完成新辅助治疗和切除的PPV为86％，但NPV仅为33％。在新辅助治疗期间发生CA19-9下降>50％的边缘性可切除疾病患者的赔率或R0边缘状态更高。最后，新辅助治疗期间CA19-9的减少与总生存期的改善有关。具有无法检测到的CA19-9水平的患者的生存期总体上要优于CA19-9分泌物，但与正常水平的分泌物相比，具有相同的分期生存率。评价CA19-9动力学的显着性在72例患者的机构数据库具有至少2CA19-9水平计划胰腺切除。ROC分析显示，每天CA19-9绝对增加≥50U/mL，并且每天增加≥1U/mL的速度确定在探查中无法切除的患者。每天<50U/mL的绝对增加和每天<1U/mL的增加速率预示着整个队列的OS改善，但能够切除的患者却没有。
　　 NCCN指南指出，在技术上可切除但预后较差的某些患者中应考虑新辅助治疗，例如CA19-9升高，肿瘤大，区域淋巴结肿大，体重减轻过多或极度疼痛。2008年对143例患者进行的单机构分析未能显示出CA19-9的截断水平，这可能有助于对患者进行新辅助治疗，这可能是由于功率问题而导致的。最近使用NCDB在诊断时正式评估10,806例可解剖切除的早期疾病的患者CA19-9升高的影响。CA19-9升高的早期患者在1年，2年和3年时生存率下降与正常水平的人相比。值得注意的是，CA19-9非分泌者的存活率与正常水平的患者相同。校正混杂因素后，CA19-9升高对死亡率危险的影响仍具有统计学意义。新辅助全身化疗后再行根治性手术是唯一能够完全消除因CA19-9升高而导致的生存差异的治疗方法。作者得出的结论是，诊断时CA19-9升高的患者应被视为“可在生物学上切除的边缘”，而不考虑基于影像学的解剖学可切除性，并且所有此类患者均应接受新辅助化疗。
　　 癌胚抗原是目前临床上用于检测PDAC的第二种最常见的血清生物标志物。与CA19-9不同，尽管NCA指南通常是在临床实践中获得的，但NCCN指南不推荐使用CEA。在2013年的荟萃分析中估计，CEA检测PDAC的平均灵敏度为44.2％，平均特异性为87.5％。这些发现与最近对包含1,323例病例的13项研究的另一项评论相当相似，该研究报道中位敏感性为54％，中位特异性为79％。在这些研究中相当差的敏感性表明，在鉴定PDAC时，CEA不如CA19-9。但是，特异性类似于CA19-9，表明CEA在识别良性疾病患者方面表现良好。与CA19-9相比，评估CEA的预后影响的文献很少。尽管如此，已经建立升高的CEA水平作为存活率降低的独立预测因子。
　　 CA19-9在胆道梗阻患者中的应用受到限制，从而提高水平。CA125是由MUC16基因编码的粘蛋白样跨膜糖蛋白，在卵巢癌细胞表面过表达，并由其他类型的癌细胞分泌。A的经历在14天内测量CA19-9和CA125切除手术前和评估它们与其他已知的预后因素211名连续PDAC患者最近的研究。术前CA125高，晚期和淋巴结状态是所有患者的OS和无复发生存的独立预测因子。在胆红素升高的患者中，CA19-9不能预测，CA125与胆红素水平之间没有关系。在正常的患者胆红素，CA19-9比CA更预测OS和RFS的125，一项研究比较相对于其他6种生物标志物包括CA19-9CA125在预测可切除的效用。发现CA125在预测可切除性方面具有比CA19-9和其他测试的生物标记物更高的预测能力。
　　 吉西他滨是一种嘧啶核苷药物，具有抗PDAC的功效，并被核苷转运蛋白带入细胞。hENT1是一种核苷转运蛋白，可预测对辅助GEM治疗的反应。对来自ESPAC-3试验的组织样本进行的回顾性研究发现，hENT1表达预测了对GEM的反应，但未预测5-氟尿嘧啶的反应。hENT1表达低的患者接受GEM治疗的患者的中位生存期为17.1个月，而hENT1表达高的患者为26.2个月。对于5-FU组，低和高hENT1表达的患者的中位生存期分别为25.6和21.9个月。在多变量分析中，hENT1表达仍然是生存的重要预测指标。以相似的方式检查来自RTOG9704试验的样品，在给予GEM的组而非给予5-FU的组中，在多变量模型中，hENT1表达与OS和无病生存相关。值得注意的是，这两项研究都是使用免疫组织化学和10D7G2抗体进行的。佐剂和AIO-PK0104CONKO-00试验的回顾性分析对IHC分析使用不同的抗体，但没有重复这些发现。不幸的是，10D7G2抗体目前尚不能商购，其实用性将限于肿瘤组织可用于分析的情况。hENT1是氟胸苷的主要转运蛋白，FLT转运的正电子发射断层显像可能充当对GEM反应的替代指标。已经在体外评估了这种可能性，但需要体内验证。
　　 正如有关CA19-9的部分中所讨论的，筛查无症状人群是有问题的，因为可能会出现大量假阳性检查。在筛查高风险人群时，同样的问题在较小程度上适用。数项研究评估生物标志物组，作为开发总体测试的一种方法，该方法具有比目前任何可用的单一生物标志物都高得多的敏感性和特异性。进行迄今为止最大的生物标志物研究之一，方法是在333例PDAC患者，114例胰腺良性疾病患者和227例健康对照者中筛选83种血清生物标志物的表达。还包括203名乳腺癌，肺癌或结肠癌患者。在83种生物标记物中，有42种在PDAC患者与健康和良性胰腺疾病对照之间存在显着差异。将他们的队列划分为验证和训练集后，使用具有MonteCarlo模拟的Metropolis算法来分析由2、3和4个生物标记组成的所有可能的组。在他们的验证集中，CA19-9，细胞间粘附分子1和骨保护素分别显示出78％和94％的敏感性和特异性，而CA19-如图9所示，CEA和金属蛋白酶-1组织抑制剂的敏感性和特异性分别为71％和89％。CA19-9，ICAM-1和OPG面板对PDAC具有选择性，无法识别乳腺，肺脏，小组观察到相似的结果，评估骨桥蛋白，TIMP-1和CA19-9的检测结果，其灵敏度为87％，特异性为91％，总准确度为89.5％。但是，对一项后续研究表明，最初的检测小组无效，这也许说明将检测小组限制于最少数量的生物标志物的缺点。
　　 使用数学建模方法研究在普通人群中进行面板筛查所必需的血清生物标志物的数量，首先假设灵敏度需要≥99％才能提高PPV达到临床可行的水平。首先确定9种生物标志物，这些标志物与对照组相比在PDAC患者中具有较高的水平。他们确定，由40种生物标志物组成的小组分别以32％的敏感性和95％的特异性来表征，将需要任何7种生物标志物高于阈值，并且将导致至少99％的小组敏感性。最近的一项多中心研究利用293复合抗体微阵列在156例PDAC患者，152例其他胰腺疾病患者和30例非胰腺疾病对照中确定了与PDAC相关的蛋白质谱。可以使用多达10种生物标记物来识别生物标记物特征，从而以高于90％的敏感性和特异性将PDAC与对照区分开。但是，这些发现对这种方法进行筛查的意义是有限的，因为未评估健康对照者，而与非胰腺疾病对照者相比。最近，同一小组将PDAC患者的签名与健康对照进行了比较，发现了相似的结果。此外，在这项研究中，他们发现签名的准确性随着阶段的增加而增加。当然，对于筛查，发现胰腺癌的早期或在胰腺上皮内瘤变或导管内胰腺粘液性肿瘤中存在高度不典型增生是重要的目标。
　　 尚无使用血清生物标志物面板筛查一般人群或高危人群的任何公开经验。尽管对筛查作用的完整讨论不在本文的讨论范围内，但由于PDAC的普遍性较低，一般认为筛查一般人群是不明智的或不具有成本效益的。筛查的重点应放在PDAC风险增加>10倍的人群中，这些人群约占PDAC患者的10％。最近发表的一项研究表明，筛查高风险个体可以成功。对患有家族性胰腺癌或已知易患PDAC的基因缺陷的患者进行了包括年度磁共振成像和可能的内窥镜超声检查在内的筛查程序。对CDKN2A突变携带者的监视相对成功。在178个CDKN2A突变携带者中的13个中检测到PDAC。在这13位发展为PDAC的CDKN2A突变携带者中，切除率为75％，五年生存率为24％。该计划对FPC患者的益处较不明显。此筛查程序对高危患者的成功表明，筛查程序可以成功地增加可切除阶段的检测率并提高生存率。尽管近年来在PDAC的背景下描述了多种生物标志物，但关注托姆刀的胰腺癌治疗网仍未意识到任何已发表的结合了生物标志物面板的高危患者筛查计划的努力。根据针对肿瘤标志物预后研究的报告建议评分系统，最近的系统评价对当前可用的PDAC生物标志物进行了排名。这些结果应用于开发可用于筛查高PDAC风险患者的生物标志物检测板。
　　 MicroRNA是一种19-25个核苷酸的内源性非编码RNA，它们通过靶向mRNA的裂解或翻译抑制作用而在转录后对基因表达产生负调控，据估计它们可调控60％以上的人类基因。miRNA失调在癌症的形成和发展中起着重要作用，miRNA可以充当肿瘤抑制因子或致癌基因。在PDAC中miRNA的表达模式发生显着改变，并且多项研究已经确定了与诊断，分期，进展，生存率和对特定化疗药物反应相关的特征。最近的一项研究检查miRNA区分组织与导管内乳头状黏液性肿瘤和PDAC与对照的能力。作者利用下一代测序鉴定607个在PDAC中明显失调的miRNA和在IPMN中396个miRNA的失调。其中，40种miRNA通常在两种基因中均过表达。他们在另外两个队列中验证他们的结果，其中一个队列是在内窥镜超声细针抽吸术期间获得的组织。他们验证与对照相比在PDAC和IPMN中失调的30个miRNA。重要的是，在从EUS-FNA获得的样品中检测这些miRNA是可行的，从而使这些良好的生物标志物成为PDAC的早期检测候选者。
　　 无细胞DNA以小DNA片段的形式存在于循环系统中。cfDNA来源于细胞坏死或凋亡后释放到血液中的DNA。在cfDNA中检测到肿瘤衍生的DNA，即循环肿瘤DNA，为诊断癌症和监测化疗耐药性突变提供了机会。使用液滴数字聚合酶链反应检测血浆cfDNA中稀有的突变肿瘤来源的KRAS基因，如ctDNA。105例接受胰对于PDAC中，叶绿体DNA肿瘤来源的KRAS在31％中检测到突变。ctDNA患者的OS明显较差。在多变量分析中，ctDNA的存在仍然是OS恶化的重要预测指标。另一项研究评估14例晚期胰腺癌患者的ctDNAKRAS突变。十名患者在开始化疗之前已接受ctDNA的治疗。治疗前ctDNA水平是无进展生存期和OS的重要预测指标。尽管在确诊的PDAC患者中缺少cfDNA可能在临床上可用于预测预后的改善，但cfDNA在早期检测中的应用可能会受到可检测水平患者中相对较小的限制。
　　 CTC是由实体瘤释放到血流中的赘生性细胞。CTC在患有恶性肿瘤的血液经常发现，但极少在健康对照组，和被认为是远处转移的来源。在所有PDAC阶段的患者的血液中都发现CTC，在一些研究中表明它们的存在与较差的存活率有关。从约翰霍普金斯医院最近的一项研究从50例PDAC评价血液样品以及用于使用免疫荧光细胞角蛋白，波形蛋白，CD45和CTC的测试。PDAC中CTC的大多数研究都通过上皮标记细胞角蛋白定义CTC。约翰·霍普金斯大学最近的一项研究使用间质标记物和上皮标记物来表征PDACCTC，这很重要，因为认为“上皮到间质转化”促进转移。作者在50名患者中的39名患者中发现了具有上皮表型的细胞。在这些患者中，有26名患者的CTC波形蛋白也呈阳性，而CD45呈阴性。在多变量分析中，仅波形蛋白阳性CTC的存在与肿瘤复发显着相关。然而，细胞角蛋白阳性CTC的存在与间质样CTC不相关。
　　 虽然在健康对照者的血液中未发现四氯化碳，但它们的存在对于PDAC并不是确定的。一项最新研究评估179例胰腺病变患者中循环上皮细胞的意义。在49％的PDAC患者，64％的神经内分泌肿瘤患者，62％的IPMN患者以及46％的慢性胰腺炎患者中发现CEC。PDAC患者，良性和恶性病变前的CEC在形态上相似，并且PDAC患者的预后并不差。使用四氯化碳作为诊断工具的实用性因其在PDAC中的稀少性而降低了；它们仅在50％的病例中被发现，在早期病例中被发现的频率更低。在循环白细胞的情况下，缺乏有关适当表型标记的共识，包括细胞表面抗原和细胞大小。使用四氯化碳来鉴定分子靶标是有希望的。
　　 PDAC仍然是所有实体器官恶性肿瘤中最差的总体结果之一，并且近年来进展甚微。当前迫切需要使用新的和已知的生物标记物对策略进行验证，以针对不同的治疗方法进行早期检测，诊断，预后预测和分层。CA19-9可用于预测预后和监测治疗。即使肿瘤在影像学上可切除，CA19-9明显升高的患者也应强烈考虑进行新辅助治疗。术前CA19-9升高的患者应考虑在剖腹术前进行腹腔镜分期。CEA升高高于正常上限是不良的预后征兆。对于不是CA19-9分泌者的患者，应考虑使用CA125进行临床决策。血清生物标志物检测板可以达到任何单一生物标志物都不可能达到的敏感性，特异性和整体准确性水平。应用基于血液的生物标志物小组筛查高PDAC风险者的策略应进一步研究。miRNA，cfDNA和CTC是有前途的新技术，有望在未来几年中在PDAC的管理中发挥重要作用，但是cfDNA和CTC的实用性在筛查和早期检测中可能会受到少数患者的限制。表达这些生物标记。近年来，在PDAC中已经鉴定出许多生物标志物。