胰腺癌是美国癌症死亡的第四大主要原因。虽然手术切除仍然是唯一的固化剂的选择，患者的超过80％的呈现与不可切除的疾病。不幸的是，即使是那些谁接受切除术中，报道的中位生存期为15-23月，有大约20％的5年生存率。令人失望的是，在过去的几十年中，尽管在诊断成像，外科技术和化学疗法方面有所改进，但仅实现了适度的生存改善。然而，仍然很清楚，手术切除是实现长期生存和治愈的前提。现在已经出现共识，即由于原发肿瘤与周围脉管系统的关系，先前被认为是较差的切除术的患者亚组可能会受益于切除术，尤其是在接受新辅助治疗之前。该疾病阶段被称为交界性可切除胰腺癌，已引起越来越多的关注，现在已成为多机构临床试验的重点。在这里概述边界可切除胰腺癌的研究历史，进展，当前的治疗建议以及未来的研究方向。边界可切除概念的演变边界可切除胰腺癌的概念已经从数十年来的一些临床观察中演变而来。
　　 一段时间以来，人们已经认识到接受胰管腺癌手术切除的患者的预后高度取决于切缘状态，总的总切除率和组织学阴性切缘与最佳预后相关。生存谁接受总建筑切除，但有病理切缘阳性在大多数系列生存率下降的患者。最重要的是，接受残余残留肿瘤切除术的患者的预后与非手术治疗的患者相似。从历史上看，胰腺癌的可切除性定义为不存在远处转移，不存在腹腔轴和肝动脉的局部肿瘤扩展以及肠系膜上血管的缺乏。但是，90年代出现的数据表明，边缘切缘阴性的静脉切除术与标准PD的存活率相当，从而导致越来越多的患者接受根治性切除术。1994年发表一系列20条肠系膜上静脉/门静脉切除术，与标准PD相比，生存率无显着差异，并证实该方法的可行性和使用该技术获得R0切除术的能力。在类似规模的研究中，证实了这一发现，认为在肿瘤依附于SMV或SMV/PV融合的情况下，血管切除术是实现完全切除的安全有效方法。在随后的几年，其他强化的概念，即适当选择病人可以进行血管切除以达到生存结果相似，接受标准的PD患者和优于治疗的非操作性局部晚期疾病的预后。
　　 2004年，MD安德森的一个小组审查1990年至2002年在其机构接受PD治疗的所有患者，以检查血管切除术对PDAC边缘状态和生存的影响。在接受PDACPD治疗的291例患者中，有181例具有标准的PD，有110例进行了血管切除的PD。标准PD组中位生存期为26.5mo，需要VR的组中位生存期为23.4mo。显然，静脉受累程度与可操作性和最终血缘状况直接相关。随着肿瘤侵犯SMV门静脉的左侧，它们越来越多地侵犯SMA。超过一半周长的肿瘤受累对不可切除的疾病具有高度特异性。于1992年建立的Ishikawa分类基于放射线成像发现，这些发现证明肿瘤与SMV-PV正常的关系；平移平稳，不收窄；双边收窄；双侧变窄和侧静脉的存在。此分类也已用于通过横截面成像报告SMV-PV外观与预后之间的关系。
　　 在90年代初期进行一项小型研究，其中28例局限性PDAC患者接受术前使用5-氟尿嘧啶进行化学放疗的治疗。再分期后，28例中有17例能够成功切除，几乎没有并发症，这证实了新辅助疗法随后切除的可行性和安全性。同样，1997年的一项研究对142例可切除疾病的患者进行术前和术后放化疗比较，发现术前放化疗可提供与术后治疗相当的益处，并且不受术后并发症或恢复时间长的限制。在35例可切除的PDAC患者中发现了5-FU新辅助化学放疗的其他优势。在接受切除的20例患者中，中位生存期为25个月，而未接受PD的15例患者中位生存期为7个月。他们得出的结论是，新辅助化学放疗产生的毒性最小，同时使接受联合方式治疗的患者人数最大化，并将PD限制在最有可能受益的患者。一些研究表明，新辅助放化疗可提高手术切除并抑制局部复发。1993年发表的一项II期临床试验表明，术前化学放射治疗的肿瘤中，阳性切缘和淋巴结的发生率显着降低了。作者得出的结论是，所有10例切除的患者均实现了阴性切缘切除术，并且淋巴结转移率低可能归因于新辅助治疗。对患有更晚期疾病的患者的研究还提出，新辅助治疗可能会导致分期降低，从而提高R0切除的可能性。
　　 1999年，在杜克大学对25名接受新辅助化学放疗的局部晚期胰腺癌患者进行了研究，发现只有小部分被降级。25例放化疗后进行再分期的患者中有22例，其中22例中的6例的原发灶尺寸缩小，而22例中有3例通过影像学检查发现疾病总体消退。后来报道111例PDAC患者，53例可能切除的患者和58例局部晚期疾病的患者，他们接受化学放疗的新辅助治疗，然后进行分期和手术，据认为58例局部晚期疾病的患者中有11例接受切除术。在58例肿瘤中，有6例在影像学上已从局部晚期放疗降级为可能被新辅助手术切除的肿瘤。同样，2001年发表在医院的一项规模稍大的研究报告，在接受新辅助治疗的87名局部晚期疾病患者中，只有3名的反应足够显着，需要进行外科手术探索。总之，这些研究表明存在一个很小但真实的人群，其中新辅助疗法似乎可以降低胰腺癌的发病率。但是，化学放疗后胰腺腺癌的放射学分期缺乏敏感性，这表明放射学肿瘤分期的降低可能无法准确反映新辅助治疗的益处。取而代之的是，边缘状态和组织学反应可能为新辅助治疗的有效性提供更可靠的证据。
　　 1999年，在接受再探查的8例疾病稳定或在复发时疾病消退的患者中，有5例被切除。一例以负切缘和负结节切除。该小组后来的一项研究报告103例潜在可切除或局部晚期疾病的患者，这些患者接受新辅助治疗，然后重新进行计算机断层扫描分期。在重新分期CT的49例局部晚期肿瘤中，有11例被切除，其中6例以负切缘切除，这表明依赖于标准CT标准的不可切除性将剥夺49例中的6例，新辅助治疗后有12％的患者有机会进行根治性手术切除。因此，一系列临床观察导致了边缘可切除疾病的概念。要长期生存，必须彻底切除原发肿瘤和局部淋巴结；随着肠系膜上静脉-门静脉和肠系膜上动脉的累及，从新手术后边缘阴性切除的发生率降低；胰腺切除术中切除SMV/PV和肝动脉与可接受的结局相关；在单独使用常规细胞毒剂或联合放化疗后，很少发生实际的肿瘤消退，即局部晚期癌症的“降级”；化学疗法或化学放射疗法可用于选择具有良好的肿瘤生物学和生理学特性且可从积极手术中受益的患者。
　　 通常，交界性可切除的胰腺癌既不能明确切除，也不能明确切除，而意味着在前期手术中发生不完全切除的可能性更大。许多小组提出了定义，但是目前尚没有普遍接受的可切除胰腺癌的定义。首次公布的定义是由美国国家综合癌症网络和MD安德森癌症中心。2009年，美洲肝胰胆管学会/消化道外科手术学会/外科肿瘤学会发表的共识声明提出第三种定义，后来被NCCN采纳。根据AHPBA/SSAT/SSO/NCCN的定义，可切除的交界性PDAC包括可显示的肿瘤。SMV/PV的静脉受累表明肿瘤对接，包扎或短节段静脉闭塞，但在血管受累区域的近端和远端有合适的血管，可以安全切除和重建；胃十二指肠动脉直至肝动脉的包裹，以及肝动脉的短段包裹/肿瘤直接对接，不延伸至腹腔轴；或SMA肿瘤受累<180°。这不同于MD安德森集团提倡的定义，该定义与AHPBA/SSAT/SSO/NCCN大致相似，不同之处在于它不包括邻接或包裹的肿瘤。SMV/PV，而不是认为它们是可切除的。最近，采用一种简化的射线照相分类系统-肿瘤-静脉周向界面-将发现分组为：无界面，≤180°血管周长，>180°血管周长或阻塞。TVI系统被发现可以预测是否需要静脉切除，组织学静脉侵袭和生存。
　　 此外，MD安德森小组还根据临床而非解剖学标准描述另外两个患者人群，称为边界可切除的“B”和“C”：发现提示性提示但不能诊断转移且边缘性表现的患者状态。除了公认的解剖亚组外，KatzB组和C组的建立是为了识别临床亚组，其中尚不清楚胰腺癌的分期和治疗方法。许多作者在确定研究人群承认这些临床定义，然而，很少有人利用卡茨组。临床定义的交界性可切除疾病的分期和治疗值得关注，但是，当前针对更广泛接受的解剖学定义的研究倾向于优先进行。边界可切除胰腺癌的分期注意事项术前评估术前影像：胰腺癌管理的最佳结局需要多学科的护理，要利用高质量影像的信息。CT是胰腺癌的评价研究最多的成像模态。而且，CT可以广泛使用并为外科医生所熟悉，使其成为手术计划的最佳影像学研究。CT应该使用所谓的胰腺协议进行：三阶段对比，并在多平面重建的情况下进行薄截面切割。尽管以这种方式进行的CT对不可切除性具有极好的阴性预测值，但在可切除性预测方面却不那么准确。这至少部分是由于其缺乏识别小肝和腹膜转移的敏感性。最近，一些研究已经表明的MRI胰腺协议可以是亚厘米肿瘤/肝脏转移，腹膜转移癌，以及血管浸润的微妙迹象更敏感的可视化是特别有价值的。
　　 PET/CT在评估可能切除的胰腺癌中的作用尚不清楚。迄今为止，其建议的使用方法包括检测高风险患者转移，提高诊断的准确性为可操作的选择和响应的评估的目的，以放化疗。尽管PET/CT在某些情况下可能有用，但目前尚待补充数据，但不建议常规使用。组织诊断：虽然将要接受前期手术治疗的胰腺癌患者不需要组织学诊断，但对于边缘可切除的胰腺癌患者，在开始新辅助治疗之前需要进行活检。细针抽吸是获得组织诊断的首选方法。尽管这可以通过皮肤进行，但在超声或CT引导下，内镜超声结合FNA是受青睐的。许多研究已经表明，EUS-FNA引导是在胰腺癌增加诊断的准确的安全和成本有效的手段。主要并发症很少见，约有2％的患者需要术后住院治疗。此外，与经皮穿刺活检相比，EUS-FNA减少腹膜播种的可能性。在无法进行EUS-FNA的情况下，获得组织诊断的其他机制可能就足够了。可以通过ERCP收集导管内活检或刷洗。这种方法是在边缘可切除胰腺癌患者梗阻性黄疸特别有用的，因为这些患者应该在开始新辅助疗法之前被植入支架。为这些患者提供支架可缓解症状，降低胆管炎的风险，预防凝血病，并使LFT正常化-肝功能异常可能对化学疗法的代谢产生不利影响的情况下，这是一项要求。在新辅助治疗的设定中，可膨胀的短金属支架是优选的，因为它们具有较长的通畅，因此与诱导治疗期间支架闭塞和所得并发症的风险较低有关。此外，覆膜支架与降低的肿瘤向内生长和改进的通畅相关联，并且因此是优选的，以未覆盖的支架。
　　 CA19-9的作用：在与胰腺癌相关的许多肿瘤抗原中，CA19-9的验证最佳。它是一种唾液酸化的路易斯抗原，因此在路易斯抗原阴性个体中无法检测到。不幸的是，尽管CA19-9水平相对敏感，但其特异性却不是最理想的，因为CA19-9水平通常与其他胰腺和肝胆病理有关而升高。仍然，术前CA19-9已经显示关联与胰腺癌分期和因此，可切除。此外，后切除CA19-9的辅助化疗开始之前，水平已显示出具有独立的预后价值，并且可以随后以指示对治疗的反应。因此，CA19-9水平通常应在手术前，辅助治疗之前的手术后以及主动监测期间绘制。分期腹腔镜检查：虽然有它的使用没有绝对的共识，许多研究已经表明，腹腔镜分期，即使在谁经历了高品质的横截面成像胰腺癌患者发现隐匿转移。对隐匿性转移性疾病的检测可以避免开腹手术带来的发病。在一些机构举办腹腔镜是家常便饭，但与晚期疾病的高风险特性，如显著减肥的人用它选择性的患者，CA19-9升高，并可能切除病。在进行放射治疗之前考虑进行腹腔镜检查是合理的，因为局部治疗不太可能在转移性疾病的治疗中使患者受益。血管切除术：积极的外科手术切除术的安全性和可行性不断提高，已成为边界可切除胰腺癌概念发展的核心。尽管如此，PD的血管切除仍是一个有争议的领域。几项研究证实相比于PD与SMV-PV切除后PD类似的结果分别单独在交界可切除疾病的出现关键。即使这样，最近的两项大型数据库研究也对这些数据提出了质疑。
　　 2012年，发表一项使用国家外科手术质量改善计划数据库进行的研究，以分析所有接受PD治疗的患者。他们发现PD与VR的发病率和死亡率显着增加有关。同样使用美国国家住院样本数据库显示与在PD中添加VR相关的发病率和死亡率可比增长。这些研究受到任何大型数据库研究的批评。特别是，当试图去除附着的肿瘤时，与在血管损伤的情况下进行的血管切除相反，他们无法区分预期进行和计划进行血管切除的手术。这些无疑导致失血率和发病率大不相同。然而，这些研究引起了人们对与血管切除术相关的持续风险的关注，并提醒人们在进行外科手术切除之前要强调多学科治疗和规划，以降低这些患者的围手术期风险。有关动脉切除术的数据更少。一些基团在建议PD与AR相似的发病率和死亡率在单独相比PD。但是，大多数研究表明，AR显着增加发病率和死亡率，因此建议仅将此方法用于获得R0切除的目的。此外，一些建议，AR可以在比较缓和单独提供改善的存活。尽管并非一致采用，但SMV-PV切除术比AR更广泛地被接受。在这两种情况下，患者的选择对于取得良好的结果都是至关重要的。治疗尽管预期的数据的缺乏，以支持可能切除胰腺癌的标准治疗方案，新辅助疗法是目前优选的最初的方法。新辅助治疗的理论优势包括早期治疗微转移，改善手术干预的患者选择，更有效的治疗交付以及实现某种程度的降级或增加R0切除的可能性。除了提供治疗早期隐匿性疾病的机会外，新辅助疗法还可以确保接受切除的患者接受多模式疗法。
　　 这是一项重要的好处，因为高达25％的可切除肿瘤患者由于术后并发症，恢复时间延长或病情恶化而无法接受术后治疗。具有边缘性可切除疾病的患者通常需要更复杂的切除术，因此合理地假设延迟接受辅助治疗可能更为重要。通过确定具有充分表现状态的患者来完成术前化学治疗，以及具有更有利生物学的肿瘤，新辅助疗法选择了最有可能从切除术中受益的患者。原则上，与术后状态相比，术前治疗还可以增强肿瘤的氧合作用和药物递送，这可能导致更有效的放射治疗。在2001年描述15例“边缘可切除”PDAC患者的首例前瞻性病例系列，这是门静脉，肠系膜上静脉或动脉受累的CT证据所表明的。患者接受5-FU和放疗，然后重新评估切除。15名患者中有9名接受切除术，所有切缘均未受累，从而导致该小组得出结论认为化学放疗耐受性良好，并且可能使肿瘤“降级”，对局部淋巴结进行消毒，并改善“部分可切除”胰腺癌患者的可切除性。报道边界可切除PDAC的首项多机构前瞻性研究，这是一项对新辅助方案进行比较的随机II期临床试验。从2003年到2005年，在10个东部合作肿瘤小组机构中鉴定出21例患者。在A组中，有10名患者接受吉西他滨基础化学放疗；在B组中，有11名患者接受吉西他滨/顺铂/5-FU诱导化疗，然后进行了5-FU化学放疗。切除了A组的3例患者和B组的2例患者。切除患者的中位生存期为26.3mo。所有患者均接受吉西他滨辅助治疗5个周期。该试验由于预后不良而提前终止，但是发现这两种新辅助方案都是可以耐受的，其可切除性和生存率与回顾性研究报道的相似。除这些前瞻性试验外，边缘性可切除胰腺癌的文献主要由回顾性单机构研究组成。
　　 MDAnder癌症中心的第一份报告是对160例患者的回顾性回顾，分为3组，分别由解剖和非解剖变量定义。在这些患者中，包括84例在解剖学上定义为可切除边界的肿瘤。在计划切除之前，对患者进行各种新辅助方案的治疗，其中包括化学疗法，化学放疗或两者兼而有之。在该组中，有38％接受切除术-其中97％为R0。所有患者的中位生存期均为21个月：切除的患者为40个月，未接受切除的患者为15个月。自这项研究以来，多个较小的和类似规模的回顾性评论均报告了相似的发现。程度较低的II期临床试验中首次使用NCCN定义的可交界性疾病的NCCN定义，招募41例患者，其中9例具有交界性可切除性疾病。该研究使用了新辅助全剂量吉西他滨联合放射治疗，发现治疗耐受性良好，并且33％的患者能够进行切除。他们观察到76％的一年生存率，并得出结论认为应进一步探索该策略。许多其他的小规模研究证明其他新辅助疗法的安全性和有效性。回顾性审查170例PDAC，并根据MDAnderson的定义确定40例可切除的交界性胰腺癌。这些患者使用基于立体定向的放射疗法进行加速的基于卡培他滨的放化疗。40例可交界的可切除患者中，约34例完成新辅助治疗并重新分期，其中16例成功切除。这些患者的R0切除率为75％。该小组的结论是，以立体定向为基础的放疗加速基于卡培他滨的化学计量放疗是一种有效且耐受良好的治疗方法。
　　 在H.LeeMoffitt癌症中心对73例接受Gemzar，Taxotere和Xeloda诱导化疗以及立体定向放射治疗的患者进行回顾性研究。这包括由NCCN定义指定的57例边缘性可切除疾病患者。在32例行边界切除术的可切除患者中，只有1例进行R1切除，而31例患者进行了R0切除，中位总生存期为20mo。显然，在所有研究中，大约有三分之一的患者可以继续成功切除，但是，研究规模小，疾病定义不一致以及多种新辅助策略使得无法从这些研究中得出其他明确的结论。同样的限制也使得很难为决策制定解剖学指南。FoxChase研究小组对109例涉及PV/SMV的PDAC患者进行回顾性研究，以更好地界定PV/SMV的受累程度，从而最好地定义了将从新辅助治疗和切除术中受益的患者群体疾病。根据Ishikawa分类将患者分为II型和III型，等同于67名患者的单侧受累，而IV型和V型用于描述42名患者的双侧受累。术前化疗可改善石川II型和III型的切除率和总体生存率，但不能改善IV型和V型的切除率和总体生存率。II型和III型新辅助和R1切除组的R0切除率分别为71％和5％，而IV和V型分别为41％和23％。使用和不使用新辅助剂的中位总生存率分别为26mo和10mo。IshikawaIV型和V型患者分别为21mo和22mo。尽管这项研究支持石川II型和III型患者相对于IV型和V型患者接受新辅助治疗的益处，但与II型和III型患者相比，接受IV和V型初次切除术的患者的中位总生存期增加强调由于研究规模小，难以得出准确的结论。
　　 最近，应用实体肿瘤反应评估标准的标准来确定新辅助治疗对边界可切除PDAC的解剖学程度和尺寸缩小的影响。他们报告129位可切除的交界性肿瘤患者，他们在MDAnderson医院接受新辅助治疗。其中122例进行再分期，其中只有15例按RECIST标准显示了部分反应。尽管如此，仍有85例进行切除，其中81例为R0。接受切除术的患者的中位总生存期为33mo，与RECIST反应无关，这表明缺乏放射影像学证据证明PDAC中肿瘤反应作为预后或预测指标的临床价值很小。因此，作者建议对具有充分表现状态且无疾病进展的患者进行积极的手术切除。像美国一样，亚洲和欧洲也趋向于越来越积极地治疗边缘可切除的胰腺癌。欧洲人都集中在化疗，而不是放射治疗，寻求改善新辅助和辅助治疗方案来控制的全身性疾病，因为这是治疗失败的最常见的原因。亚洲国家也采用新辅助策略，但增加了确定它如何影响手术切除的重点。此外，它们都集中在限定的射线照相标准来推测的手术结果以及手术方面是影响结果，如R0切除的可能性，并且需要血管切除。需要标准化边界可切除的PDAC定义缺乏统一性，已成为评估针对该组患者的最佳术前评估，治疗策略和手术决策的障碍。
　　 认识到国家日益关注为边界可切除的PDAC患者提供服务的兴趣，并建立可通过多机构试验获取数据的基础设施，肿瘤临床试验联盟与西南肿瘤集团合作，东部合作肿瘤学小组和放射治疗肿瘤学小组已获得NCI的支持，可以对边缘可切除PDAC的患者进行多机构治疗试验。该试验被设计为单臂试验研究，旨在利用基于横截面成像的标准客观定义，并确定是否有足够的患者群体来进行合作组试验。为了建立一种清晰，可重复的手段，通过放射学标准定义边界可切除的PDAC，该试验认识到以下任何一种或多种边界可切除的PDAC标识符：肿瘤与SMV/门之间存在界面血管壁周长等于或大于180度的静脉，和可重构静脉闭塞；肿瘤与SMA之间的界面小于血管壁周长的180度；肿瘤与肝总动脉之间存在任何程度的可重建的短节界面；和肿瘤与腹腔主干之间存在界面，该界面的直径小于血管壁周长的180度。使用该定义，试验将评价使用4个周期mFOLFIRINOX的，然后用卡培他滨进行外部束放射治疗。重新分期后，被认为是切除对象的患者将进行手术，然后进行术后吉西他滨治疗。
　　 联盟试验中使用改良的FOLFIRINOX作为诱导疗法的依据是，在342例转移性胰腺癌患者的随机对照试验中，观察到FOLFIRINOX在转移性胰腺癌中具有较高的生存率和应答率。修改剂量，以试图部分规避与吉西他滨相比与FOLFIRINOX相关的更大毒性。FOLFIRINOX的中位总生存期，中位无进展生存期和客观应答，使用FOLFIRINOX的毒性包括中性白细胞减少症，发热性中性白细胞减少症，疲劳，呕吐和腹泻均较差。因此，AllianceTrial正在使用改良的方案或mFOLFIRINOX，其中已滴加5-FU推注，但所有其他剂量均保持不变，以努力降低这些毒性。切除后，对交界处可切除的胰腺癌的治疗与任何其他切除的PDAC相似。因此，该试验中的辅助化疗是根据切除PDAC后使用的标准吉西他滨方案进行的。这项基准试验将评估多机构努力研究被认为患有边缘可切除疾病的患者亚组的可行性，并为该组患者的未来研究奠定基础。尽管该研究的主要终点实际上是应计项目，但通过次要终点来评估新辅助疗法的活性将非常有意义。
　　 截至2013年12月14日，已针对20名患者中的14名患者进行预试验，这表明该试验的结果令人鼓舞。结论边界可切除胰腺癌已成为公认的临床实体，基于许多临床观察，这些临床认识识别出可切除和局部晚期不可切除疾病之间的连续性。几乎没有前瞻性试验，因此没有数据支持在边缘可切除的PDAC中使用特定的新辅助治疗方案。然而，许多研究表明，患者可能切除PDAC谁接受新辅助治疗可以继续R0切除，享受成果类似的疾病，最初可切除。总体而言，现有数据表明，在接受新辅助治疗后，大约有三分之一的最初可交界的可切除胰腺肿瘤可能会成功切除。难以达成共识，客观定义，患者人数少以及治疗算法的差异性，已经阻碍建立强有力的循证医学诊断和治疗实践的进展。Alliance的试验代表着建立可重复标准的第一步，通过该试验，将来可以在可切除的边界PDAC上继续试验。