胰腺癌的侵略性和治疗耐药性来源于它的微环境，这种微环境能够抑制免疫活性，并且在肿瘤周围有致密纤维组织的保护网。科学家们发现了一种索托拉西布影响的调节机制，通过这种机制与胰腺肿瘤相关的某些免疫细胞吞噬并分解细胞外间质中的胶原蛋白，从而引发结缔组织增生。
　　 重新编程这种促癌机制可以改变肿瘤微环境的构成，并为这种毁灭性的恶性肿瘤开发新的治疗选择。这项研究发表一篇题为《通过胶原蛋白周转促进肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程促进胰腺癌纤维化》的文章中.
　　 长期以来，研究小组一直致力于了解癌细胞和微环境中其他类型细胞之间的‘细胞对话’，以及它们如何影响肿瘤的发展。这项关于索托拉西布的研究的灵感来自于我们的发现，清除细胞外蛋白质及其随后降解为氨基酸可以深刻地影响细胞的新陈代谢。虽然最初是在肿瘤细胞清除白蛋白的背景下进行描述，但目前的研究确定了细胞外蛋白清除和细胞代谢之间的联系是否可以更广泛地适用于肿瘤生态系统中的细胞成分，尤其是巨噬细胞。
　　 结构蛋白，如胶原纤维，形成一个密集的支持网周围的器官和受损组织，不断取代，以维持抗张强度和愈合伤口。早期的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞通过产生和降解胶原蛋白，在肿瘤周围区域的重塑中发挥着重要作用。一种叫做甘露糖受体蛋白1的蛋白质能够使巨噬细胞通过内吞作用吞噬和降解胶原蛋白。
　　 研究结果揭示了胰腺肿瘤是如何使巨噬细胞参与纤维化屏障的构建的,这种分子框架可以用来对抗肿瘤周围结构组织中有利于癌症发生的变化。目前的研究发现，肿瘤相关巨噬细胞中胶原蛋白降解的增加增加了一氧化氮合酶酶用作底物产生活性氮蛋白的氨基酸精氨酸，这反过来诱导支持星状细胞在肿瘤周围形成胶原基网状结构。
　　 RNS是由不同类型的细胞产生的高活性、不稳定的信使分子家族的总称，其精确测量具有挑战性。我们使用了纽约大学化学系2021年开发的一种新的、高灵敏度的活体成像荧光显微技术，在单细胞水平上实时测量RNS的产生。使用这项技术，获得了巨噬细胞RNS水平的高精度测量，并证明了不同的实验条件如何影响RNS的产生。
　　 实验表明培养的巨噬细胞转化为癌症耐受状态，分解更多的胶原蛋白比巨噬细胞程序吞噬癌细胞。在一系列的测试中，研究人员发现m2巨噬细胞有更高水平的酶来产生RNS，比如iNOS。用胶原蛋白碎片喂养巨噬细胞直接增加RNS的产生。发现为巨噬细胞如何应对胶原蛋白的消耗改变其行为以及这些改变对肿瘤微环境中其他细胞的影响提供了生物学解释。
　　 然后将正常的星状细胞或生长在含有高水平胶原蛋白的培养基中的星状细胞和胰腺癌细胞一起植入实验动物的侧翼。他们发现这使来自癌细胞的肿瘤胶原纤维的密度增加了一倍，这些癌细胞与生长在高胶原蛋白中的星状细胞共同植入。巨噬细胞表型是肿瘤发展和免疫调节靶向策略反应的关键决定因素。巨噬细胞表型可以调节的新机制的确定，促进了我们对胰腺癌免疫环境形成的理解，并可以导致免疫脆弱性的确定，可以用于治疗最可怕的结果疾病.
　　 这项研究首次表明靠近胰腺癌细胞的巨噬细胞不仅吸收和分解更多的胶原蛋白，而且由于它们的清除作用而改变，因此它们的新陈代谢被重新连接以促进纤维组织的形成。
　　 研究小组发现了一种机制，这种机制将胶原蛋白的更新与胰腺肿瘤周围建立一个耐治疗的环境联系起来。由于这种密集的环境是胰腺癌如此致命的一个主要原因，我们需要更好地理解蛋白质清除和建立保护屏障之间的联系，以改善这种毁灭性的恶性肿瘤的治疗。在未来的实验中团队计划探究吞食胶原蛋白的巨噬细胞产生的不同RNS分子是如何影响肿瘤细胞和细胞在其环境中的行为的。